本文關(guān)鍵詞：FGF21對非酒精性脂肪肝發(fā)生的預(yù)測作用及其共受體在肝臟脂代謝中的機(jī)制研究

  更多相關(guān)文章： 成纖維細(xì)胞生長因子21(FGF21) 非酒精性脂肪肝(NAFLD) β-Klotho 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 ATF4

【摘要】：成纖維細(xì)胞生長因子21(FGF21)是主要由肝臟分泌的激素樣細(xì)胞因子,參與維持機(jī)體糖脂代謝的穩(wěn)態(tài),血清FGF21表達(dá)水平與非酒精性脂肪肝病(NAFLD)肝臟脂肪變性嚴(yán)重程度顯著相關(guān),為NAFLD的無創(chuàng)性診斷提供了新的血清標(biāo)記物。然而FGF21作為血清標(biāo)記物對NAFLD的預(yù)測價(jià)值尚不清楚。β-Klotho作為FGF21的共受體在FGF21信號傳導(dǎo)過程中至關(guān)重要。β-Klotho和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與NAFLD之間的聯(lián)系仍不十分清楚。因此,本課題聚焦于FGF21與NAFLD發(fā)生的關(guān)聯(lián)研究以及其共受體β-Klotho在NAFLD相關(guān)的代謝性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中調(diào)控的分子機(jī)制研究。本研究分為二個部分,主要內(nèi)容及結(jié)果如下:一、成纖維細(xì)胞生長因子21水平與非酒精性脂肪肝發(fā)生的關(guān)聯(lián)目的:通過比較非酒精性脂肪肝病(NAFLD)發(fā)生前后患者血清FGF21水平的改變,評價(jià)FGF21對NAFLD的預(yù)測價(jià)值。方法:研究對象來自2007.5~2008.8年開展的上海糖尿病隊(duì)列研究II(SHDS II),2011.7~2012.5年完成該人群的3年隨訪。選擇基線和隨訪研究資料完整的安亭社區(qū)成人作為本次研究對象,基線符合標(biāo)準(zhǔn)的808名受試者中于2008年入組,660名受試者進(jìn)入完成了3年的隨訪研究。全部研究對象均分別在基線以及隨訪時間,通過完成了肝臟超聲診斷非酒精性脂肪肝和體格檢查,并檢測受試者血清FGF21濃度與人體測量參數(shù)、各項(xiàng)糖脂代謝指標(biāo)和肝酶的實(shí)驗(yàn)室檢測。分析基線無NAFLD人群中血清FGF21對NAFLD的預(yù)測作用。結(jié)果:442例基線無NAFLD的受試者中NFALD的3年累積發(fā)病率為17.87%(95%CI14.30 21.44%),其中年發(fā)病率為6.0%。新發(fā)生NAFLD人群的基線血清FGF21水平顯著高于未發(fā)生NAFLD的人群:(319.12 pg/ml[172.65,518.78]vs.(199.10 pg/ml[123.56,322.80],P0.001)。多元逐步回歸顯示基線血清FGF21水平和BMI是預(yù)測NAFLD的獨(dú)立預(yù)測危險(xiǎn)因素,而胰島素穩(wěn)態(tài)模型指數(shù)、脂聯(lián)素和代謝綜合癥未能進(jìn)入回歸模型。ROC曲線分析顯示通過根據(jù)基線血清FGF21和BMI建立的FGF21預(yù)測模型對3年后NAFLD發(fā)生有很好的預(yù)測價(jià)值(曲線下面積為0.816,95%CI 0.766 0.867)。ROC曲線評估依據(jù)基線血清FGF21和BMI建立的FGF21預(yù)測模型,當(dāng)預(yù)測值為0.13和0.30可分別用于排除和診斷3年后NAFLD發(fā)病的切點(diǎn)。結(jié)論:人體血清FGF21水平是預(yù)測NAFLD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,有望成為預(yù)測診斷NAFLD的新型血清標(biāo)志物。二、FGF21共受體β-Klotho與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在肝臟脂肪變性中的關(guān)聯(lián)及機(jī)制目的:研究肝臟脂肪變性對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和β-Klotho的影響,并明確內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對β-Klotho的調(diào)控作用及機(jī)制。方法:檢測并分析高脂肪飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠、基因型肥胖小鼠和NAFLD患者肝臟中β-Klotho和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)記蛋白CHOP的表達(dá)及關(guān)聯(lián)。在小鼠體內(nèi)及體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中明確內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對β-Klotho的調(diào)控作用,并在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中闡明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對β-Klotho的調(diào)控機(jī)制。結(jié)果:肥胖小鼠和NAFLD患者的肝臟中,β-Klotho蛋白表達(dá)以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)記蛋白CHOP均顯著上升。在肝臟細(xì)胞系和小鼠原代肝細(xì)胞中,通過毒胡蘿素和衣霉素誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激直接引起β-Klotho蛋白或m RNA表達(dá)水平的上升。衣霉素在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激同樣導(dǎo)致肝臟中β-Klotho蛋白和m RNA的表達(dá)水平增加。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通過ATF4信號通路上調(diào)肝臟中β-Klotho的表達(dá)。通過在肝細(xì)胞中過表達(dá)β-Klotho能顯著緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,提示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的β-Klotho上調(diào)可能是機(jī)體的一種適應(yīng)性保護(hù)機(jī)制。結(jié)論:肝臟脂肪變性引起β-Klotho表達(dá)增加和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通過ATF4信號通路上調(diào)肝臟中β-Klotho的表達(dá)。
【關(guān)鍵詞】：成纖維細(xì)胞生長因子21(FGF21) 非酒精性脂肪肝(NAFLD) β-Klotho 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 ATF4
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R575.5
【目錄】：

• 摘要5-8
• ABSTRACT8-11
• 縮略詞11-15
• 引言15-18
• 第一部分 血清FGF21對中國人群非酒精性脂肪發(fā)生的預(yù)測作用18-47
• 引言18-21
• 對象與方法21-28
• 結(jié)果28-41
• 討論41-47
• 第二部分 β-Klotho與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在肝臟脂肪變性中的關(guān)聯(lián)及分子機(jī)制研究47-94
• 引言47-50
• 對象與方法50-75
• 結(jié)果75-88
• 討論88-94
• 結(jié)論94-95
• 參考文獻(xiàn)95-106
• 致謝106-108
• 附錄108

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 Robert J Wong;Aijaz Ahmed;;Obesity and non-alcoholic fatty liver disease: Disparate associations among asian populations[J];World Journal of Hepatology;2014年05期

2 ;Serum leptin and soluble leptin receptor in non-alcoholic fatty liver disease[J];World Journal of Gastroenterology;2008年18期

，

本文編號：662787