發(fā)布時間：2017-08-12 17:28

  本文關鍵詞：FGF21對非酒精性脂肪肝發(fā)生的預測作用及其共受體在肝臟脂代謝中的機制研究

  更多相關文章： 成纖維細胞生長因子21(FGF21) 非酒精性脂肪肝(NAFLD) β-Klotho 內質網應激 ATF4

【摘要】：成纖維細胞生長因子21(FGF21)是主要由肝臟分泌的激素樣細胞因子,參與維持機體糖脂代謝的穩(wěn)態(tài),血清FGF21表達水平與非酒精性脂肪肝病(NAFLD)肝臟脂肪變性嚴重程度顯著相關,為NAFLD的無創(chuàng)性診斷提供了新的血清標記物。然而FGF21作為血清標記物對NAFLD的預測價值尚不清楚。β-Klotho作為FGF21的共受體在FGF21信號傳導過程中至關重要。β-Klotho和內質網應激與NAFLD之間的聯系仍不十分清楚。因此,本課題聚焦于FGF21與NAFLD發(fā)生的關聯研究以及其共受體β-Klotho在NAFLD相關的代謝性內質網應激中調控的分子機制研究。本研究分為二個部分,主要內容及結果如下:一、成纖維細胞生長因子21水平與非酒精性脂肪肝發(fā)生的關聯目的:通過比較非酒精性脂肪肝病(NAFLD)發(fā)生前后患者血清FGF21水平的改變,評價FGF21對NAFLD的預測價值。方法:研究對象來自2007.5~2008.8年開展的上海糖尿病隊列研究II(SHDS II),2011.7~2012.5年完成該人群的3年隨訪。選擇基線和隨訪研究資料完整的安亭社區(qū)成人作為本次研究對象,基線符合標準的808名受試者中于2008年入組,660名受試者進入完成了3年的隨訪研究。全部研究對象均分別在基線以及隨訪時間,通過完成了肝臟超聲診斷非酒精性脂肪肝和體格檢查,并檢測受試者血清FGF21濃度與人體測量參數、各項糖脂代謝指標和肝酶的實驗室檢測。分析基線無NAFLD人群中血清FGF21對NAFLD的預測作用。結果:442例基線無NAFLD的受試者中NFALD的3年累積發(fā)病率為17.87%(95%CI14.30 21.44%),其中年發(fā)病率為6.0%。新發(fā)生NAFLD人群的基線血清FGF21水平顯著高于未發(fā)生NAFLD的人群:(319.12 pg/ml[172.65,518.78]vs.(199.10 pg/ml[123.56,322.80],P0.001)。多元逐步回歸顯示基線血清FGF21水平和BMI是預測NAFLD的獨立預測危險因素,而胰島素穩(wěn)態(tài)模型指數、脂聯素和代謝綜合癥未能進入回歸模型。ROC曲線分析顯示通過根據基線血清FGF21和BMI建立的FGF21預測模型對3年后NAFLD發(fā)生有很好的預測價值(曲線下面積為0.816,95%CI 0.766 0.867)。ROC曲線評估依據基線血清FGF21和BMI建立的FGF21預測模型,當預測值為0.13和0.30可分別用于排除和診斷3年后NAFLD發(fā)病的切點。結論:人體血清FGF21水平是預測NAFLD發(fā)生的獨立危險因素,有望成為預測診斷NAFLD的新型血清標志物。二、FGF21共受體β-Klotho與內質網應激在肝臟脂肪變性中的關聯及機制目的:研究肝臟脂肪變性對內質網應激和β-Klotho的影響,并明確內質網應激對β-Klotho的調控作用及機制。方法:檢測并分析高脂肪飲食誘導的肥胖小鼠、基因型肥胖小鼠和NAFLD患者肝臟中β-Klotho和內質網應激標記蛋白CHOP的表達及關聯。在小鼠體內及體外細胞實驗中明確內質網應激對β-Klotho的調控作用,并在細胞實驗中闡明內質網應激對β-Klotho的調控機制。結果:肥胖小鼠和NAFLD患者的肝臟中,β-Klotho蛋白表達以及內質網應激標記蛋白CHOP均顯著上升。在肝臟細胞系和小鼠原代肝細胞中,通過毒胡蘿素和衣霉素誘導的內質網應激直接引起β-Klotho蛋白或m RNA表達水平的上升。衣霉素在小鼠體內誘導內質網應激同樣導致肝臟中β-Klotho蛋白和m RNA的表達水平增加。內質網應激通過ATF4信號通路上調肝臟中β-Klotho的表達。通過在肝細胞中過表達β-Klotho能顯著緩解內質網應激,提示內質網應激引起的β-Klotho上調可能是機體的一種適應性保護機制。結論:肝臟脂肪變性引起β-Klotho表達增加和內質網應激。內質網應激通過ATF4信號通路上調肝臟中β-Klotho的表達。
【關鍵詞】：成纖維細胞生長因子21(FGF21) 非酒精性脂肪肝(NAFLD) β-Klotho 內質網應激 ATF4
【學位授予單位】：上海交通大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R575.5
【目錄】：

• 摘要5-8
• ABSTRACT8-11
• 縮略詞11-15
• 引言15-18
• 第一部分 血清FGF21對中國人群非酒精性脂肪發(fā)生的預測作用18-47
• 引言18-21
• 對象與方法21-28
• 結果28-41
• 討論41-47
• 第二部分 β-Klotho與內質網應激在肝臟脂肪變性中的關聯及分子機制研究47-94
• 引言47-50
• 對象與方法50-75
• 結果75-88
• 討論88-94
• 結論94-95
• 參考文獻95-106
• 致謝106-108
• 附錄108

【參考文獻】

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1 Robert J Wong;Aijaz Ahmed;;Obesity and non-alcoholic fatty liver disease: Disparate associations among asian populations[J];World Journal of Hepatology;2014年05期

2 ;Serum leptin and soluble leptin receptor in non-alcoholic fatty liver disease[J];World Journal of Gastroenterology;2008年18期

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本文編號：662787