發(fā)布時(shí)間：2017-08-04 17:00

  本文關(guān)鍵詞：HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭早期預(yù)警與干預(yù)的臨床研究

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【摘要】：我國有9300萬慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者,每年約有30%的慢性HBV感染者會出現(xiàn)自發(fā)的肝炎急性加重;另外,口服抗病毒藥物誘發(fā)的病毒變異,停藥后出現(xiàn)的病毒學(xué)反彈及重疊其它嗜肝病毒感染等均可導(dǎo)致慢性HBV感染者發(fā)生肝炎急性加重。肝炎急性加重患者的疾病進(jìn)程與臨床表現(xiàn)類型復(fù)雜多樣,其中部分患者會進(jìn)展為病死率極高的慢加急性肝衰竭(ACLF),因而有必要對肝衰竭發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行早期預(yù)警和超前干預(yù);另外,慢性HBV感染者從發(fā)生肝炎急性加重到進(jìn)展為ACLF存在較長的時(shí)間窗,因而對HBV相關(guān)ACLF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行早期預(yù)警和積極干預(yù)具備一定的可能性,我們把這個時(shí)間窗稱之為慢加急性肝衰竭前期(acute on chronic pre-liver failure,pre-ACLF),我科專家于2011年首次提出pre-ACLF的概念與診斷標(biāo)準(zhǔn)[1,2]。然而,國內(nèi)外至今尚無公認(rèn)的pre-ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn),其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)也不充分。針對乙型肝炎肝衰竭前期,目前多采用核苷類藥物抗病毒、護(hù)肝及人肝工支持等內(nèi)科綜合支持治療。但現(xiàn)有的治療方法能否有效阻止疾病進(jìn)展,目前尚無定論。糖皮質(zhì)激素具有很強(qiáng)的抑制免疫功能和抗炎癥作用、且有一定的肝細(xì)胞保護(hù)作用,因而在理論上能有效阻止肝衰竭的發(fā)生與發(fā)展。我們與日本學(xué)者曾報(bào)告糖皮質(zhì)激素能有效阻止HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭前期(pre-ACLF)和慢性乙型肝炎嚴(yán)重急性加重患者進(jìn)一步發(fā)展為肝衰竭,并顯著改善患者的預(yù)后[1-3]。糖皮質(zhì)激素也被國內(nèi)外許多肝病醫(yī)生用于治療急性、亞急性和慢加急性肝衰竭,但療效尚存爭議,其原因可能主要與治療人群的選擇及開始用糖皮質(zhì)激素治療的時(shí)機(jī)存在差異有關(guān)[4]。早先的研究證明,HBV DNA復(fù)制活躍是主要的發(fā)病機(jī)制始動因素及導(dǎo)致病程進(jìn)展[5-6]原因之一,核苷類似物抗病毒藥物能高度選擇性的抑制HBV聚合酶的逆轉(zhuǎn)錄部分,達(dá)到抑制病毒復(fù)制的作用,從而達(dá)到治療乙型肝炎的作用。另外,幾個研究表明低HBV DNA和HBVDNA快速遞減可改善HBV相關(guān)的ACLF[7]的預(yù)后結(jié)果。但對HBV相關(guān)pre-ACLF抗病毒治療對疾病進(jìn)程影響的研究尚少。本研究旨在回顧性分析1279例重度黃疸CHB和CHB嚴(yán)重急性加重患者的肝衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與相關(guān)影響因素,從而擬定出pre-ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn),為ACLF的早期防治提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。我們還通過分析糖皮質(zhì)激素治療56例HBV相關(guān)pre-ACLF患者的療效及影響療效的相關(guān)因素,擬定出糖皮質(zhì)激素治療的療效預(yù)測模型與路線圖,為合理應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療重癥肝病提供幫助。此外,我們還對1063例HBVDNA陽性的HBV相關(guān)pre-ACLF患者進(jìn)行了抗病毒和非抗病毒的分組分析,根據(jù)肝衰竭發(fā)生率的比較,得出抗病毒治療可有效阻止HBV相關(guān)pre-ACLF的疾病進(jìn)展,降低肝衰竭發(fā)生率,并對不同肝損害程度下肝衰竭發(fā)生率的分析,得出HBV相關(guān)pre-ACLF患者應(yīng)盡早抗病毒治療以改善病情。主要研究結(jié)果:1.1279例重度黃疸的慢性乙型肝炎(CHB)和/或CHB嚴(yán)重急性加重患者,分析不同水平的血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)與ACLF的關(guān)系,發(fā)生與未發(fā)生肝衰竭的基線血清ALT水平分別為15.6±14.5×ULN和14.8±14.5×ULN,兩者間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.430);分層分析顯示,不同血清ALT水平之間患者的ACLF發(fā)生率相差也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.338)。2.不同血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平之間患者的發(fā)生與未發(fā)生肝衰竭的基線血清AST水平分別為16.5±15.2×ULN和12.4±15.2×ULN,兩者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.001);分層分析顯示,不同血清AST水平之間患者的ACLF發(fā)生率相差有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.001);AST水平越高者,其ACLF發(fā)生率也越高;AST≥10×ULN患者的ACLF發(fā)生率為28.3%(164/579),而10×ULN患者的ACLF發(fā)生率僅為16.9%(118/700),兩者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(X2=23.584,P0.001)。3.不同血清總膽紅素(TBil)水平之間患者的發(fā)生與未發(fā)生肝衰竭的基線血清TBil水平分別為265.9±172.8μmol/L和270.4±172.5μmol/L,兩者間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.634);分層分析顯示,不同血清TBil水平之間患者的ACLF發(fā)生率相差有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.001)。4.不同血漿凝血酶國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)水平之間患者發(fā)生與未發(fā)生肝衰竭的基線血漿INR水平分別為1.56±0.43和1.24±0.43,兩者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.001)。分層分析顯示,不同血漿INR值之間患者的ACLF發(fā)生率相差有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.001);INR值越高者,其肝衰竭發(fā)生率也越高。5.我們提出pre-ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)為:(1)血漿INR≥1.30;(2)血清AST≥10×ULN且有明顯黃疸(血清TBil≥51.3μmol/L),或者血清TBil≥342.0μmol/L。本組病例中,達(dá)到與未達(dá)到上述診斷標(biāo)準(zhǔn)患者的ACLF發(fā)生率分別為45.9%(195/425)和10.2%(87/854),兩者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(X2=208.3,P0.001)。本標(biāo)準(zhǔn)的陽性與陰性預(yù)測值分別為45.9%和89.8%,靈敏度與特異度分別為69.1%和76.9%。6.多因素Logistic回歸分析顯示,基線INR、AST、TBil、ALT水平及患者年齡是預(yù)測ACLF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立指標(biāo)。由此,構(gòu)建的ACLF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型為:PY=1=eX/(1+eX),X=-10.245+0.026×AST(ULN) 0.025×ALT(ULN)+0.046×TBil(mg/d L)+4.642×INR+0.049×年齡(歲),Y=1表示4周內(nèi)進(jìn)展為ACLF。7.56例研究對象均系HBV相關(guān)pre-ACLF患者,經(jīng)地塞米松(10 mg,靜脈注射,每日上午1次)治療5天,治療5天時(shí)血清TBil水平較基線下降50%者稱為快速應(yīng)答,下降30%-50%者稱為部分應(yīng)答,30%者稱為無應(yīng)答,94.6%患者糖皮質(zhì)激素治療5天時(shí)的血清TBil水平較治療前下降,其中快速應(yīng)答者30例(53.6%)、部分應(yīng)答者11例(19.6%)、無應(yīng)答者15例(26.8%)。8.快速應(yīng)答組停用激素后血清TBil水平持續(xù)降低,并顯著低于部分應(yīng)答組和無應(yīng)答組,P均0.001;停用激素后血清TBil水平,部分應(yīng)答組與無應(yīng)答組之間除治療10天時(shí)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上差異外(p=0.022),在14天、21天與28天時(shí)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異(P0.05)。9.激素治療結(jié)束時(shí)30例快速應(yīng)答和11例部分應(yīng)答患者無1人發(fā)展為慢加急性肝衰竭與死亡,而無應(yīng)答組患者的慢加急性肝衰竭發(fā)生率與病死率分別為33.3%(5/15)和13.3%(2/15)。10.黃疸持續(xù)時(shí)間(P=0.013,OR 1.258,95%CI 1.050-1.508)、PTA(P=0.029,OR0.014,95%CI 0.000-0.650)及ALT/TBil比值(P=0.013,OR 0.735,95%CI 0.577-0.963)是影響糖皮質(zhì)激素療效的獨(dú)立因素,而血清ALT(P=0.722,OR 0.999,95%CI0.996-1.003)、AST(P=0.407,OR 1.001,95%CI 0.999-1.004)、白蛋白(P=0.967,OR 0.997,95%CI 0.845-1.176)不是影響糖皮質(zhì)激素療效的獨(dú)立因素。并推算出糖皮質(zhì)激素療效數(shù)學(xué)預(yù)測模型為:Py=e~x/(1+e~x),X=0.687+0.125×黃疸時(shí)間-0.508×ALT/TBil比值-4.241×PTA。11.將1063例HBV相關(guān)pre-ACLF患者,分為抗病毒組和非抗病毒治療組,其中抗病毒組904例,非抗病毒治療組159例,抗病毒治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用核苷酸類似物(恩替卡韋、替比夫定、拉米夫定、拉米夫定+阿德福韋酯),比較4周內(nèi)肝衰竭發(fā)生率,抗病毒與未抗病毒組患者的肝衰竭發(fā)生率分別為20.5%(185/904)和32.1%(51/159),兩組間相差非常顯著(c2=10.554,P=0.001),即非抗病毒治療組肝衰竭發(fā)生率高于抗病毒治療組。12.將1063例HBV相關(guān)pre-ACLF分組分析,肝硬化患者共297例,其中抗病毒組肝衰竭發(fā)生率36.9%(90/244),非抗病毒組肝衰竭發(fā)生率47.2%(25/53),兩組間統(tǒng)計(jì)學(xué)無差異(X2=1.941,P=0.164);非肝硬化患者共766人,其中抗病毒肝衰竭發(fā)生率14.5%(96/660),非抗病毒組肝衰竭發(fā)生率24.5%(26/106),兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(X2=6.797,P=0.009)。13.對血清ALT、AST水平,按其超過正常值上限(ULN)的倍數(shù)進(jìn)行分層分析,ALT10倍ULN共488人,其中抗病毒組肝衰竭發(fā)生率17.0%(67/394),非抗病毒組肝衰竭發(fā)生率27.7%(26/94),兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(X2=5.585,P=0.018);ALT≥10倍ULN共575人,其中抗病毒組肝衰竭發(fā)生率23.3%(119/510),非抗病毒組肝衰竭發(fā)生率38.5%(25/65),兩組間有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(X2=7.029,P=0.008)。AST10倍ULN共552人,其中抗病毒組肝衰竭發(fā)生率14.8%(67/454),非抗病毒組肝衰竭發(fā)生率22.4%(22/98),兩組間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(X2=3.526,P=0.060);AST≥10倍ULN共511人,其中抗病毒組肝衰竭發(fā)生率26.4%(119/450),非抗病毒組肝衰竭發(fā)生率47.5%(29/61),兩組間有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(X2=11.62,P=0.001)。14.對MELD評分按高低分兩組,MELD評分17分共353人,其中抗病毒組319人,肝衰竭發(fā)生率11.0%(35/319),非抗病毒組34人,肝衰竭發(fā)生率14.7%(5/34),兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(X2=0.426,P=0.514);MELD評分≥17分710人,其中抗病毒組585人,肝衰竭發(fā)生率25.8%(151/585),非抗病毒組125人,肝衰竭發(fā)生率36.8%(46/125),兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(X2=6.203,P=0.013)。結(jié)論:1.基線ALT、AST、TBil與INR水平與患者年齡是影響肝衰竭發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。pre-ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)是:(1)INR≥1.30;(2)AST≥10倍正常值上限(ULN)且有明顯黃疸(TBil≥51.3μmol/L),或者TBil≥342.0μmol/L。由此,構(gòu)建的ACLF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型為:PY=1=eX/(1+eX),X=-10.245+0.026×AST(ULN) 0.025×ALT(ULN)+0.046×TBil(mg/d L)+4.642×INR+0.049×年齡(歲),Y=1表示4周內(nèi)進(jìn)展為ACLF。PY值越大者的ACLF發(fā)生率也越高。2.糖皮質(zhì)激素能有效阻止HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭前期(pre-ACLF)患者進(jìn)一步發(fā)展為肝衰竭,并顯著改善患者的預(yù)后。適應(yīng)證、治療時(shí)機(jī)與療程的正確選擇是提高糖皮質(zhì)激素治療效果、減少其副作用的關(guān)鍵。并推算出糖皮質(zhì)激素療效數(shù)學(xué)預(yù)測模型為:Py=e~x/(1+e~x),X=0.687+0.125×黃疸時(shí)間-0.508×ALT/TBil比值-4.241×PTA。Py值越低者、越能有效降低肝衰竭率。3.抗病毒治療可有效阻止HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭前期(pre-ACLF)患者進(jìn)一步發(fā)展為肝衰竭,尤其在患者為非肝硬化、AST水平越高、MELD評分越高者,抗病毒治療對疾病的影響越大,從而改善疾病預(yù)后。
【關(guān)鍵詞】：肝炎 乙型 慢性 肝衰竭 慢加急性肝衰竭前期 診斷標(biāo)準(zhǔn) 糖皮質(zhì)激素 乙型肝炎 預(yù)測模型 路線圖 抗病毒治療
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R512.62;R575.3
【目錄】：

• 縮略語表4-5
• 英文摘要5-11
• 中文摘要11-16
• 第一章 前言16-20
• 1.1 選題緣由16
• 1.2 研究背景16-17
• 1.3 研究意義17-18
• 1.4 研究內(nèi)容18
• 1.5 研究方法18-20
• 第二章 HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)研究20-29
• 2.1 對象與方法20-22
• 2.2 結(jié)果22-26
• 2.3 討論26-29
• 第三章 糖皮質(zhì)激素治療慢加急性肝衰竭前期的療效預(yù)測模型與路線圖29-35
• 3.1 對象與方法29-30
• 3.2 結(jié)果30-32
• 3.3 討論32-35
• 第四章 抗病毒治療對阻止慢加急性肝衰竭前期疾病進(jìn)展的研究35-41
• 4.1 對象與方法35-36
• 4.2 結(jié)果36-39
• 4.3 討論39-41
• 全文總結(jié)41-43
• 參考文獻(xiàn)43-45
• 文獻(xiàn)綜述 糖皮質(zhì)激素阻止肝衰竭發(fā)生與發(fā)展的機(jī)制45-52
• 參考文獻(xiàn)49-52
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的論文52-53
• 致謝53

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本文編號：620661