本文關(guān)鍵詞：共同暴露納米ZnO和鉛離子加重非酒精性脂肪肝小鼠的肝臟毒性

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【摘要】：近些年來,隨著人們飲食結(jié)構(gòu)和生活習(xí)慣的改變,肥胖已經(jīng)成為一個全球性的問題。世界衛(wèi)生組織調(diào)查結(jié)果顯示,在肥胖人群中,高達(dá)75%-100%的人患有非酒精性脂肪肝(NAFLD)。 NAFLD是一種常見的肝臟代謝綜合征,其中大約有25%的患者會發(fā)展為非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH),還有的會進(jìn)一步惡化,發(fā)展成肝纖維化、肝硬化,甚至肝癌等。作為伴隨肥胖而來的最常見的慢性代謝疾病之一,NAFLD的發(fā)病率也呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢。隨著工業(yè)的快速發(fā)展,環(huán)境污染越來越嚴(yán)重。鉛是環(huán)境中一種常見的污染物,工業(yè)廢氣、汽車尾氣和工業(yè)污水中都含有大量的鉛。研究發(fā)現(xiàn)鉛會引發(fā)人體和實驗室動物的生理障礙,造成肝臟、腎臟的衰竭以及神經(jīng)和造血等系統(tǒng)的嚴(yán)重?fù)p傷。氧化鋅(ZnO)納米材料獨特的物理、化學(xué)性質(zhì)使得其在日常用品、生物醫(yī)藥和生物傳感等諸多領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。此外,ZnO納米材料還擁有獨特的光催化活性和殺菌消毒的能力,在污水處理、水質(zhì)凈化和消毒等方面也嶄露頭角。納米材料在水處理過程中,不可避免的會吸附水中的重金屬離子等污染物,這就造成納米材料與重金屬離子對生物的共同暴露。目前已有的評價納米材料和重金屬離子共同暴露毒性的研究都局限于單細(xì)胞水生生物：共暴露條件下,納米Ti02增加了鎘離子和鋅離子在水蚤中的積累；納米TiO2和砷離子共同暴露,在水蚤中引起協(xié)同的毒性效應(yīng)等。而在哺乳動物中,尤其是非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)這一病患群體中,納米材料和重金屬污染物共同暴露可能引起的生物效應(yīng)及毒性機(jī)理尚未見報道。本課題通過給小鼠長期飼喂高脂飼料的方法,成功構(gòu)建了非酒精性脂肪肝的小鼠模型。連續(xù)飼喂高脂飼料8周后,小鼠體重和肝臟重量都有了顯著性的升高,肝臟顏色明顯變淺、泛黃,血清里的總膽固醇(CHOL)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)的含量也有顯著性的升高。肝臟H.E.染色結(jié)果也顯示,高脂飼料飼喂組小鼠肝實質(zhì)細(xì)胞中出現(xiàn)大面積的脂肪空泡。以上結(jié)果證實非酒精性脂肪肝小鼠模型建立成功。在此基礎(chǔ)上,我們通過連續(xù)14天口服暴露納米ZnO,鉛離子,納米ZnO和鉛離子混合物,系統(tǒng)評價了納米ZnO、鉛離子單獨暴露及納米ZnO和鉛離子共同暴露對健康成年小鼠和NAFLD小鼠的毒性作用,并對其毒性作用機(jī)制做了初步的探討。我們首先對材料暴露后Zn/Pb在小鼠各主要臟器中的分布做了ICP-MS的分析。結(jié)果顯示,無論是在健康成年小鼠中,還是NAFLD模型小鼠中,納米ZnO和鉛離子共同暴露增加了納米ZnO和鉛離子在各主要臟器中的積累,這也預(yù)示著納米ZnO和鉛離子共同暴露可能存在更大的安全風(fēng)險。對健康成年小鼠的毒性研究結(jié)果顯示,無論是納米ZnO或鉛離子單獨暴露,還是納米ZnO和鉛離子共同暴露,都沒有引起顯著的毒性效應(yīng)：材料暴露未引起顯著的小鼠血清生化指標(biāo)[谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)及堿性磷酸酶(ALP)等]的改變；未引起顯著的肝臟病理學(xué)水平上的改變。對健康成年小鼠肝臟的氧化應(yīng)激和炎癥水平的分子生物學(xué)分析結(jié)果也顯示,在本實驗暴露劑量條件下,材料暴露沒有引起健康成年鼠的肝臟氧化水平的升高或炎癥的發(fā)生。在NAFLD模型小鼠中,單獨暴露納米ZnO或鉛離子沒有引起差異性的血清生化水平的升高,只是在病理水平上表現(xiàn)出輕度的炎細(xì)胞浸潤以及肝細(xì)胞的水樣變和氣球樣變；而納米ZnO和鉛離子共同暴露在NAFLD模型小鼠中引起了顯著的血清ALT、AST和ALP水平的升高,引起了肝臟內(nèi)顯著的氣球樣變、水樣變、炎性細(xì)胞浸潤和肝細(xì)胞壞死。為進(jìn)一步探討納米ZnO和鉛離子共同暴露在NAFLD小鼠中引起加重肝損傷的可能機(jī)制,我們檢測了各暴露條件下NAFLD小鼠肝臟的氧化應(yīng)激水平和炎癥因子釋放情況。結(jié)果顯示,納米ZnO和鉛離子共同暴露在NAFLD小鼠肝臟中引起了更高水平的氧化應(yīng)激(具體表現(xiàn)為降低的SOD含量和升高的MDA水平)和炎癥反應(yīng)(具體表現(xiàn)為更高水平的促炎因子IL-6和IL-1β的釋放)。綜上所述,納米ZnO和鉛離子共同暴露增加了納米ZnO及鉛離子在小鼠各主要臟器中的分布,提示其可能存在更大的安全風(fēng)險。在對健康成年小鼠相對安全的劑量條件下,NAFLD小鼠共同暴露納米ZnO和鉛離子,由于其抗氧化能力及免疫功能下降的病理狀態(tài),不能很好地平衡納米ZnO和重金屬離子鉛在小鼠肝臟內(nèi)產(chǎn)生的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng),從而加重了肝臟組織的病理損傷。以上研究結(jié)果顯示,與健康人群相比較,環(huán)境污染物與納米材料的共同暴露對于NAFLD人群的健康威脅更大。本課題將為評價納米ZnO和鉛離子共同暴露于NAFLD人群的安全性提供重要的實驗依據(jù)。
【關(guān)鍵詞】：非酒精性脂肪肝 納米ZnO 鉛離子 共同暴露 肝毒性
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R575.5
【目錄】：

• 中文摘要10-13
• ABSTRACT13-16
• 符號說明16-17
• 第一章 前言17-29
• 1.1 引言17
• 1.2 肥胖引起的相關(guān)疾病17-20
• 1.2.1 肥胖相關(guān)的疾病17-19
• 1.2.2 非酒精性脂肪肝發(fā)病的機(jī)制19-20
• 1.3 重金屬離子鉛的暴露及毒性20-21
• 1.3.1 鉛離子的環(huán)境風(fēng)險20
• 1.3.2 鉛引起損傷的機(jī)制20-21
• 1.4 納米ZnO的毒性21-26
• 1.4.1 納米ZnO的生態(tài)毒性22-24
• 1.4.2 納米ZnO對哺乳動物的毒性24-26
• 1.5 納米材料與重金屬離子共同暴露對生物的毒性評價26-27
• 1.5.1 納米材料在水處理中的應(yīng)用27
• 1.5.2 納米材料與重金屬離子共同暴露的毒性27
• 1.6 本課題研究的目的及其意義27-29
• 第二章 非酒精性脂肪肝小鼠模型的建立29-37
• 2.1 引言29
• 2.2 實驗材料29-30
• 2.3 實驗儀器30
• 2.4 實驗方法30-33
• 2.4.1 實驗動物的飼養(yǎng)和取材30-31
• 2.4.2 NAFLD小鼠模型的鑒定31-33
• 2.4.2.1 NAFLD小鼠模型體重和臟器重量的變化31
• 2.4.2.2 NAFLD小鼠模型脂肪肝相關(guān)指標(biāo)的檢測31-32
• 2.4.2.3 肝臟的形態(tài)學(xué)、病理學(xué)觀察32-33
• 2.5 結(jié)果與討論33-36
• 2.5.1 NAFLD小鼠模型體重和臟器重量33-34
• 2.5.2 血清中CHOL、TG、HDL和LDL的水平34-35
• 2.5.3 小鼠肝臟的形態(tài)學(xué)觀察35-36
• 2.6 結(jié)論36-37
• 第三章 納米ZnO及鉛離子對正常小鼠和NAFLD小鼠的毒性及機(jī)制研究37-67
• 3.1 引言37-38
• 3.2 實驗材料38-39
• 3.3 實驗儀器39-40
• 3.4 實驗方法40-46
• 3.4.1 納米ZnO的透射電子顯微鏡(TEM)表征40
• 3.4.2 用激光粒度儀表征納米ZnO的水合粒徑40
• 3.4.3 用Zeta電位儀表征納米ZnO的表面電位40-41
• 3.4.4 納米ZnO及鉛離子劑量的選擇41-42
• 3.4.5 暴露納米材料、取材42
• 3.4.6 鋅、鉛在各臟器中的分布42
• 3.4.7 肝臟的病理學(xué)觀察42
• 3.4.8 肝臟功能指標(biāo)的檢測42-43
• 3.4.9 測定肝臟中的氧化應(yīng)激指標(biāo)43-45
• 3.4.10 檢測肝臟中炎癥因子的水平45-46
• 3.5 結(jié)果與討論46-64
• 3.5.1 納米ZnO的表征46-49
• 3.5.1.1 納米ZnO的形貌、大小46-47
• 3.5.1.2 納米ZnO的水合粒徑和Zeta電位47-49
• 3.5.2 納米材料劑量的選擇49-50
• 3.5.3 納米ZnO和鉛離子在正常小鼠體內(nèi)的分布50-52
• 3.5.4 納米ZnO和鉛離子在NAFLD小鼠體內(nèi)的分布52-54
• 3.5.5 正常飲食小鼠口服暴露納米ZnO和鉛離子的毒性54-59
• 3.5.5.1 對小鼠體重、臟器系數(shù)的影響54-55
• 3.5.5.2 小鼠肝臟組織病理學(xué)觀察55-57
• 3.5.5.3 對小鼠肝臟功能的影響57-58
• 3.5.5.4 對氧化應(yīng)激和炎癥水平的影響58-59
• 3.5.6 NAFLD小鼠口服暴露納米ZnO和鉛離子的毒性及機(jī)制研究59-64
• 3.5.6.1 對小鼠體重、臟器系數(shù)的影響59-60
• 3.5.6.2 對小鼠肝臟組織病理學(xué)觀察60-62
• 3.5.6.3 對小鼠肝臟功能的影響62-63
• 3.5.6.4 口服暴露納米ZnO和鉛離子對NAFLD小鼠毒性的機(jī)制63-64
• 3.6 結(jié)論64-67
• 參考文獻(xiàn)67-72
• 致謝72-74
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文74-76
• 附件76

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本文編號：586186