本文關(guān)鍵詞：西北乙肝高流行地區(qū)新發(fā)感染的危險因素和S基因特征研究

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【摘要】：背景乙肝是影響我國人民身體健康的重要傳染病。近年來,隨著乙肝疫苗的廣泛應(yīng)用及乙肝表面抗原(Hepatitis B virus surface antigen,HBs Ag)攜帶人群的自然消亡,全人群HBs Ag攜帶率特別是5歲以下兒童中HBs Ag攜帶率有了顯著下降。然而,根據(jù)國家乙肝防治示范區(qū)——武威市人群的乙肝血清流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù),5歲以下兒童乙肝疫苗接種率已接近100%,但HBs Ag攜帶率仍維持在1%左右水平;根據(jù)2010年中國CDC數(shù)據(jù),全國急性乙肝報告發(fā)病率為5.6/10萬,據(jù)此推算全國每年至少新增78萬例HBV新發(fā)感染者,其中成人占95%以上,我國兒童中突破性乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)感染和成人HBV新發(fā)感染流行趨勢依然嚴(yán)峻,新發(fā)感染的危險因素尤其是病毒自身因素須予以足夠重視。目的摸清西北乙肝高流行地區(qū)甘肅省武威市兒童中突破性HBV感染和成人HBV新發(fā)感染的危險因素、傳播途徑及S區(qū)基因特征,為制定乙肝新發(fā)感染預(yù)防措施和策略提供科學(xué)依據(jù)。方法1.兒童突破性HBV感染研究選擇武威市3家新生兒出生數(shù)最多的醫(yī)院2009-2012年出生的突破性HBV感染高危人群(母親HBs Ag陽性和因出生時因早產(chǎn)或低體重而推遲乙肝疫苗接種的兒童及其母親)為調(diào)查對象,使用問卷調(diào)查法獲取幼兒及其家庭成員的一般人口學(xué)特征信息及主要的危險因素(家庭成員乙肝史等),采集幼兒及其母親血清,ELISA方法檢測乙肝五項,實時熒光定量PCR方法檢測HBV DNA,幼兒抗-HBs使用Abbott試劑進行定量。頻數(shù)分布比較使用χ2檢驗或Fisher精確檢驗,均數(shù)且符合正態(tài)分布資料比較使用t檢驗,危險因素分析使用單因素與多因素非條件Logistic回歸。2.成人HBV新發(fā)感染研究選擇武威市城區(qū)6家醫(yī)院,以健康體檢、門診病例和住院病例中發(fā)現(xiàn)的新發(fā)感染者為病例組,與之同一社區(qū)、性別相同、年齡相差不超過5歲且HBs Ag與抗-HBs均陰性的人群為對照組,通過問卷對其一般人口學(xué)特征、癥狀、主要危險因素進行調(diào)查,采集血清使用ELISA方法檢測乙肝六項、熒光定量PCR方法檢測HBV DNA、速度法檢測ALT與AST。頻數(shù)分布比較使用χ2檢驗或Fisher精確檢驗,均數(shù)且符合正態(tài)分布資料比較使用t檢驗,危險因素分析使用單因素與多因素非條件Logistic回歸,使用危險因素互斥分層法推斷危險因素及傳播途徑。3.新發(fā)感染者S區(qū)基因特征研究選擇上述兒童突破性HBV感染、成人HBV新發(fā)感染和首次發(fā)現(xiàn)的無癥狀HBV攜帶者為研究對象,使用巢式PCR對其S區(qū)進行擴增并測序,應(yīng)用Mega6.0軟件對序列進行剪切對齊后構(gòu)建進化樹對基因進行分型;再將核甘酸轉(zhuǎn)換為氨基酸(amino acid,aa)后根據(jù)不同基因型構(gòu)建標(biāo)準(zhǔn)一致序列,各序列與之相比描述各aa位點及“a”決定簇突變情況;將與S區(qū)對應(yīng)的逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)臨床常見耐藥突變位點存在的變異及其構(gòu)成情況進行描述,使用χ2檢驗比較頻數(shù)分布資料間的差異。結(jié)果1.兒童突破性HBV感染研究共完成了339個母親所生的388個幼兒的調(diào)查,388個幼兒中男性占55.41%(215/388),平均年齡2.95±1.3歲,HBs Ag陽性7例,HBV DNA陽性11例,感染總?cè)藬?shù)13例,感染率3.61%(95%CI:1.56%-5.14%)。HBs Ag陽性母親所生幼兒突破性HBV感染率4.17%(95%CI:1.82%-8.04%),HBs Ag陰性母親所生幼兒突破性HBV感染率為2.55%(95%CI:0.83%-5.85%)。多因素分析結(jié)果顯示母親HBV DNA陽性(OR=4.49,95%CI:1.28-15.77)、其他家庭成員乙肝史(OR=6.18,95%CI:1.73-22.08)是兒童突破性感染的獨立危險因素。根據(jù)危險因素構(gòu)成推斷,兒童突破性感染92.31%(12/13)歸因于家庭內(nèi)部傳播,是最主要的傳播途徑,而其他水平傳播途徑占7.69%(1/13),是次要傳播途徑。其中家庭內(nèi)部歸因于母親75%(8/12),其他家庭成員的水平傳播占25%(4/12)。兒童中抗-HBs滴度≥10m IU/ml比例達(dá)到了70%以上,HBs Ag陰性母親所生幼兒其抗-HBs滴度幾何均數(shù)為22.76m IU/ml,HBs Ag陽性母親所生幼兒其抗-HBs滴度幾何均數(shù)為39.06m IU/ml,兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.31,P0.05)。不管母親HBs Ag狀態(tài)如何,幼兒的年齡是影響抗-HBs滴度水平的重要因素,3歲組高于≤3歲組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。2.成人HBV新感染研究中符合病例組納入標(biāo)準(zhǔn)的215例,符合對照組納入標(biāo)準(zhǔn)的共567例。病例組中男性142例,占66.05%,男女比例約為2:1;年齡分布以30-39歲組為主,占40.47%。215例中進行乙肝檢測的原因以健康體檢、有癥狀為主,分別占36.28%和25.12%。新發(fā)感染者中最常見的前三位癥狀為:乏力、易疲勞、食欲減退,分別占61.86%、51.16%和44.65%,深色尿和顯性黃疸比例最低,分別占20.93%與13.49%。新發(fā)感染者中ALT值80U/L占49.77%,AST值80U/L占29.30%,AST/ALT1的有29人,占新發(fā)感染者的13.49%。133例新發(fā)感染者進行了腹部B超檢查,其中52.63%未見異常,10.53%肝脾腫大,8.02%脂肪肝,7.52%肝硬化。臨床診斷為“急性乙型病毒性肝炎”有32人,占HBV新發(fā)感染的14.88%。根據(jù)乙肝六項檢測結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)新發(fā)感染者血清模式共有12種,其中最常見的是“大三陽”與“小三陽”,兩者共占所有血清模式的75.82%,HBs Ag與抗-HBs共陽性率達(dá)到了8.85%。共有17.67%(38人)接受了抗病毒治療,6.98%(15人)單獨使用中醫(yī)中藥進行治療,4.65%(10人)進行了抗纖維化治療,有1例年輕男性短期內(nèi)發(fā)生急性肝衰竭而死亡。多因素分析發(fā)現(xiàn)1個保護性因素:乙肝疫苗接種史(OR=0.07,95%CI:0.04-0.12);10個獨立危險因素:不使用安全套(OR=2.00,95%CI:1.18-3.38)、乙肝家族史(OR=2.85,95%CI:1.47-5.54)、肝硬化肝癌家族史(OR=4.65,95%CI:1.18-18.27)、刷牙出血史(OR=8.03,95%CI:4.76-13.55)、外出打工史(OR=5.52,95%CI:2.91-10.49)、村衛(wèi)生室和個體診所打針輸液(OR=3.87,95%CI:2.11-7.1)、手術(shù)史(OR=5.27,95%CI:1.44-19.27)、口腔診療史(OR=3.87,95%CI:1.88-7.98)、共用毛巾牙刷(OR=4.35,95%CI:2.64-7.17)、在外就餐(OR=4.15,95%CI:2.4-7.19)。根據(jù)危險因素互斥分層法推斷當(dāng)前成人HBV新發(fā)感染中49.3%由密切生活接觸途徑感染,是最主要的傳播途徑,27.91%由醫(yī)源性傳播引起,性接觸傳播占20.46%,不明原因途徑的占2.33%。3.S區(qū)基因特征研究納入的13例兒童突破性HBV感染中,有9例測序成功,215例成人HBV新發(fā)感染者中172例測序成功,首次發(fā)現(xiàn)的121例慢性無癥狀攜帶者中有84例測序成功,三者中均檢出了B、C、D基因型,以C和D型為主,兩者共占感染者的90.57%,其中C型占59.62%,D型占30.94%,三者之間基因型分布無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。三種類型感染者“a”決定簇(aa124-aa147)區(qū)aa突變情況:9例突破性HBV感染兒童中共有4例發(fā)生aa124-aa147之間的7個氨基酸位點變異,其中I126T最常見,發(fā)現(xiàn)2例,G145R發(fā)現(xiàn)1例,突變檢出率為44.44%;在成人HBV新發(fā)感染者中27例中發(fā)現(xiàn)了54個aa位點29種類型的aa突變,突變檢出率為12.56%,最常見的突變的F134Y檢出10例、I126T檢出9例;慢性無癥狀攜帶者中檢出10例12種類型28個位點的aa突變,突變檢出率為11.90%,最常見的突變I126T檢出9例。兒童突破性HBV感染者“a”決定簇(aa124-aa147)發(fā)生aa突變的比例與種類均高于成人新發(fā)感染者與慢性無癥狀攜帶者(P0.05)。9例突破性HBV感染兒童中未檢出耐藥相關(guān)突變位點;172例新發(fā)感染者中13例檢出有耐藥相關(guān)突變位點,占7.56%(95%CI:4.09%-12.58%),慢性無癥狀攜帶者中10例檢出了耐藥相關(guān)突變位點,占11.90%(95%CI:5.86%-20.81%)。結(jié)論1.武威市兒童突破性HBV感染率仍較高,是未來消除乙肝的重要障礙之一。突破性HBV感染主要源于家庭內(nèi)部傳播,因此即要對HBV DNA陽性母親在孕期采取相應(yīng)措施預(yù)防宮內(nèi)感染,又要對嬰兒在出生時及時接種乙肝疫苗與HBIG,并應(yīng)做好家庭內(nèi)水平傳播的防護。2.成人HBV新發(fā)感染以輕度肝損害為主,早期癥狀不典型,常見癥狀如乏力、易疲勞等雖然構(gòu)成比例較高且出現(xiàn)時間較早,但均非HBV感染特異性癥狀,用于鑒別HBV感染的能力較差。基層衛(wèi)生機構(gòu)對HBV新發(fā)感染早期鑒別診斷能力較弱,重癥患者治療水平有限,應(yīng)加強對其進行專業(yè)指導(dǎo)和培訓(xùn)。3.成人HBV新發(fā)感染預(yù)防要采取綜合措施。首先應(yīng)提高成人乙肝疫苗接種率,提倡使用安全套;其次應(yīng)注意個人口腔衛(wèi)生,有牙齦炎及時治療,減少刷牙出血,不要與他人共用毛巾牙刷,在外就餐選擇衛(wèi)生條件較好的場所;最后還應(yīng)定期加強醫(yī)院手術(shù)室、個體診所、村衛(wèi)生室、醫(yī)院口腔科、口腔診所的消毒和衛(wèi)生監(jiān)督。4.兒童突破性HBV感染者中“a”決定簇aa變異率較高,可能與HBV“a”決定簇變異引起抗原-抗體結(jié)合力下降從而降低了乙肝疫苗預(yù)防效果有關(guān)。因此應(yīng)加強兒童中突破性HBV感染“a”決定簇變異的監(jiān)測,并及時評估現(xiàn)有乙肝疫苗的有效性。5.成人HBV新發(fā)感染者與慢性HBV攜帶者中均檢出較高的耐藥相關(guān)aa突變,這些人群是未來潛在的乙肝患者,因此對乙肝患者初治時宜選擇強效、高耐藥基因屏障藥物或進行基因耐藥檢測后再選擇低耐藥藥物進行抗病毒治療。因免疫逃逸突變與NA耐藥突變存在“鏡像改變”,因此HBV如果發(fā)生NA大量耐藥可能會導(dǎo)致人群乙肝疫苗免疫效果的下降,對現(xiàn)有乙肝免疫策略形成威脅。
【關(guān)鍵詞】：突破性HBV感染 新發(fā)感染 危險因素 傳播途徑 耐藥突變
【學(xué)位授予單位】：第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R512.62
【目錄】：

• 縮略語表4-5
• 中文摘要5-10
• 英文摘要10-16
• 前言16-17
• 文獻(xiàn)回顧17-24
• 第一部分 兒童突破性HBV感染及危險因素研究24-36
• 1 研究對象24-25
• 2 方法25-26
• 3 結(jié)果26-33
• 4 討論33-36
• 第二部分 成人HBV新發(fā)感染的臨床與流行病學(xué)特征及其危險因素研究36-61
• 1 研究對象37
• 2 方法37-41
• 3 結(jié)果41-53
• 4 討論53-61
• 第三部分 新發(fā)感染者HBV S基因特征研究61-73
• 1 研究對象61-62
• 2 方法62-64
• 3 結(jié)果64-70
• 4 討論70-73
• 小結(jié)73-74
• 參考文獻(xiàn)74-83
• 附錄83-92
• 個人簡歷和研究成果92-93
• 致謝93

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本文編號：530251