脂肪性肝病是以甘油三酯在肝臟過度沉積為主要特點的臨床病理綜合征,在中國已經(jīng)成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病。根據(jù)病因,脂肪性肝病分為酒精性和非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD)兩大類,其中NAFLD發(fā)病率約占世界人口的24%,呈逐年增長并有低齡化的趨勢。在無外界干預(yù)的條件下,NAFLD可以從單純性脂肪變進(jìn)展為脂肪性肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis,NASH)、肝纖維化、肝硬化,最終導(dǎo)致肝癌的發(fā)生,未來可能成為肝臟移植和肝癌發(fā)生的首要原因,嚴(yán)重威脅人類的健康,目前尚無有效的治療措施。因此,闡明NAFLD的發(fā)生機(jī)制,尋找新的干預(yù)靶點對于預(yù)防和治療NAFLD具有重要意義。NAFLD致病機(jī)制復(fù)雜,以脂質(zhì)過量儲積和過度炎癥為典型特征,肝實質(zhì)細(xì)胞脂質(zhì)代謝失調(diào)、免疫細(xì)胞過度分泌炎性細(xì)胞因子共同促進(jìn)NAFLD的進(jìn)展。越來越多的研究表明,肝臟中數(shù)目龐大的肝實質(zhì)細(xì)胞(在肝臟細(xì)胞中占比最大,約60%)和肝巨噬細(xì)胞(在肝臟免疫細(xì)胞中數(shù)量最多,約占肝臟細(xì)胞的15%)在NAFLD的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。因此,發(fā)現(xiàn)肝臟中炎癥反應(yīng)...

【文章頁數(shù)】：173 頁

【學(xué)位級別】：博士

【文章目錄】：
中文摘要
ABSTRACT
符號說明
第一章 前言
第二章 材料與方法
    1. 實驗材料
    2. 實驗方法
第三章 實驗結(jié)果
    第一部分 Tim-4在NAFLD中的作用
        1.1 Tim-4在NAFLD患者的血漿、PBMCs及人脂肪變肝組織中的表達(dá)
        1.2 Tim-4在NAFLD小鼠肝組織中的表達(dá)上調(diào)
        1.3 Tim-4敲除加重MCD誘導(dǎo)的NAFLD
    第二部分 NAFLD微環(huán)境對Tim-4在肝臟免疫細(xì)胞及肝實質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的影響
        2.1 Tim-4在NAFLD小鼠肝組織NK、NKT細(xì)胞的表達(dá)
        2.2 NAFLD小鼠及人脂肪變肝組織巨噬細(xì)胞中Tim-4的表達(dá)上調(diào)
        2.3 NAFLD微環(huán)境上調(diào)巨噬細(xì)胞中Tim-4的表達(dá)
        2.4 NAFLD小鼠及人脂肪變肝組織實質(zhì)細(xì)胞中Tim-4的表達(dá)上調(diào)
        2.5 NAFLD微環(huán)境上調(diào)肝細(xì)胞中Tim-4的表達(dá)
    第三部分 巨噬細(xì)胞Tim-4通過LKB1/AMPKα途徑抑制NLRP3炎性小體
        3.1 NAFLD小鼠肝組織中NLRP3炎性體的活化
        3.2 Tim-4抑制巨噬細(xì)胞NLRP3炎性體的活化
        3.3 Tim-4依賴其PS結(jié)合位點抑制NLRP3炎性小體的活性
        3.4 Tim-4通過促進(jìn)自噬進(jìn)而抑制NLRP3炎性小體的活化
        3.5 Tim-4通過AMPKα途徑激活自噬
        3.6 Tim-4通過LKB1促進(jìn)AMPKα磷酸化
        3.7 Tim-4、LKB1和AMPKα在NAFLD小鼠肝組織中的共定位
        3.8 Tim-4通過LKB1/AMPKα激活自噬進(jìn)而抑制NLRP3炎性小體的活化
第四章 討論
參考文獻(xiàn)
致謝
攻讀學(xué)位期間發(fā)表(未發(fā)表)的論文目錄
文獻(xiàn)綜述
    綜述參考文獻(xiàn)
外文論文-1
外文論文-2
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本文編號：3909990