發(fā)布時間：2023-05-05 23:57

　　研究背景慢性肝纖維化影響著全球上千萬患者,約25%-30%的肝纖維化患者可由肝纖維化進一步發(fā)展為肝硬化。深入研究肝纖維化的發(fā)病機制,對新的診斷方法和治療方案的提出具有重要意義。肝星狀細胞的活化是肝纖維化病變過程的核心事件,激活的肝星狀細胞可包繞收縮肝內(nèi)微血管并產(chǎn)生大量細胞外基質(zhì),使肝纖維化持續(xù)進展。本課題研究者所在團隊在既往研究中證實,醛固酮具有促進肝星狀細胞收縮和遷移的作用。由于醛固酮可誘導(dǎo)多種細胞內(nèi)炎癥和氧化應(yīng)激失衡,而炎癥和氧化應(yīng)激與肝星狀細胞的活化密切相關(guān),因此對醛固酮、炎癥和氧化應(yīng)激在肝星狀細胞內(nèi)作用關(guān)系的研究具有重要意義。小窩是一種細胞質(zhì)膜上可轉(zhuǎn)導(dǎo)多種刺激信號并誘導(dǎo)細胞內(nèi)炎癥和氧化應(yīng)激的結(jié)構(gòu)。由于醛固酮的多種生理功能可依賴小窩完成,因此醛固酮是否可通過小窩結(jié)構(gòu)促進肝星狀細胞的活化值得深入研究。研究目的探索醛固酮及小窩在肝星狀細胞活化和肝纖維化中的作用及機制。研究方法1.體外實驗:通過研究醛固酮對體外培養(yǎng)的原代大鼠肝星狀細胞表型與功能的影響,探索醛固酮在肝星狀細胞活化過程中的作用機制;2.體內(nèi)實驗:通過對高醛固酮血癥和膽汁淤積誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化模型進行檢測,明確醛固酮及小窩在...

【文章頁數(shù)】：159 頁

【學(xué)位級別】：博士

【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
前言
材料與方法
    1. 主要試劑、材料與設(shè)備
    2. 實驗方法
結(jié)果
    1. 臨床肝纖維化患者肝星狀細胞內(nèi)醛固酮和小窩蛋白-1蛋白表達水平升高
    2. 醛固酮可促進原代大鼠肝星狀細胞活化,增強其收縮和遷移能力
    3. 醛固酮促進原代大鼠肝星狀細胞活化依賴cav-1/c-src蛋白及小窩結(jié)構(gòu)
    4. 醛固酮通過促進nlrp3炎癥小體各組份及氧化應(yīng)激相關(guān)蛋白NOX4的表達,促進原代大鼠肝星狀細胞內(nèi)IL-1β的剪切成熟并提高細胞內(nèi)氧化應(yīng)激水平,進而活化原代大鼠肝星狀細胞
    5. 醛固酮通過小窩募集MR、c-src、nlrp3和NOX4等分子實現(xiàn)對炎癥和氧化應(yīng)激信號的轉(zhuǎn)導(dǎo),促進原代大鼠肝星狀細胞的活化
    6. 醛固酮對原代大鼠肝星狀細胞中nlrp3炎癥小體和NOX4氧化應(yīng)激通路的調(diào)控具有基因組和非基因組兩條途徑
    7. 醛固酮在體內(nèi)通過MR/c-src/cav-1通路誘導(dǎo)肝星狀細胞活化和肝纖形成
    8. 醛固酮通過MR/c-src/cav-1依賴途徑介導(dǎo)的肝星狀細胞活化,在BDL誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化過程中具有重要意義
    9. 特異性敲低大鼠肝星狀細胞中cav-1的表達可抑制醛固酮或BDL誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化形成
    10. 臨床肝纖維化病例中肝星狀細胞的活化過程存在醛固酮所介導(dǎo)的MR/c-src/cav-1/nlrp3/NOX4相關(guān)通路
討論
參考文獻
成果
致謝



本文編號：3808617