研究背景慢性肝纖維化影響著全球上千萬患者,約25%-30%的肝纖維化患者可由肝纖維化進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化。深入研究肝纖維化的發(fā)病機(jī)制,對(duì)新的診斷方法和治療方案的提出具有重要意義。肝星狀細(xì)胞的活化是肝纖維化病變過程的核心事件,激活的肝星狀細(xì)胞可包繞收縮肝內(nèi)微血管并產(chǎn)生大量細(xì)胞外基質(zhì),使肝纖維化持續(xù)進(jìn)展。本課題研究者所在團(tuán)隊(duì)在既往研究中證實(shí),醛固酮具有促進(jìn)肝星狀細(xì)胞收縮和遷移的作用。由于醛固酮可誘導(dǎo)多種細(xì)胞內(nèi)炎癥和氧化應(yīng)激失衡,而炎癥和氧化應(yīng)激與肝星狀細(xì)胞的活化密切相關(guān),因此對(duì)醛固酮、炎癥和氧化應(yīng)激在肝星狀細(xì)胞內(nèi)作用關(guān)系的研究具有重要意義。小窩是一種細(xì)胞質(zhì)膜上可轉(zhuǎn)導(dǎo)多種刺激信號(hào)并誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)炎癥和氧化應(yīng)激的結(jié)構(gòu)。由于醛固酮的多種生理功能可依賴小窩完成,因此醛固酮是否可通過小窩結(jié)構(gòu)促進(jìn)肝星狀細(xì)胞的活化值得深入研究。研究目的探索醛固酮及小窩在肝星狀細(xì)胞活化和肝纖維化中的作用及機(jī)制。研究方法1.體外實(shí)驗(yàn):通過研究醛固酮對(duì)體外培養(yǎng)的原代大鼠肝星狀細(xì)胞表型與功能的影響,探索醛固酮在肝星狀細(xì)胞活化過程中的作用機(jī)制;2.體內(nèi)實(shí)驗(yàn):通過對(duì)高醛固酮血癥和膽汁淤積誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化模型進(jìn)行檢測(cè),明確醛固酮及小窩在...

【文章頁數(shù)】：159 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
前言
材料與方法
    1. 主要試劑、材料與設(shè)備
    2. 實(shí)驗(yàn)方法
結(jié)果
    1. 臨床肝纖維化患者肝星狀細(xì)胞內(nèi)醛固酮和小窩蛋白-1蛋白表達(dá)水平升高
    2. 醛固酮可促進(jìn)原代大鼠肝星狀細(xì)胞活化,增強(qiáng)其收縮和遷移能力
    3. 醛固酮促進(jìn)原代大鼠肝星狀細(xì)胞活化依賴cav-1/c-src蛋白及小窩結(jié)構(gòu)
    4. 醛固酮通過促進(jìn)nlrp3炎癥小體各組份及氧化應(yīng)激相關(guān)蛋白NOX4的表達(dá),促進(jìn)原代大鼠肝星狀細(xì)胞內(nèi)IL-1β的剪切成熟并提高細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激水平,進(jìn)而活化原代大鼠肝星狀細(xì)胞
    5. 醛固酮通過小窩募集MR、c-src、nlrp3和NOX4等分子實(shí)現(xiàn)對(duì)炎癥和氧化應(yīng)激信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo),促進(jìn)原代大鼠肝星狀細(xì)胞的活化
    6. 醛固酮對(duì)原代大鼠肝星狀細(xì)胞中nlrp3炎癥小體和NOX4氧化應(yīng)激通路的調(diào)控具有基因組和非基因組兩條途徑
    7. 醛固酮在體內(nèi)通過MR/c-src/cav-1通路誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞活化和肝纖形成
    8. 醛固酮通過MR/c-src/cav-1依賴途徑介導(dǎo)的肝星狀細(xì)胞活化,在BDL誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化過程中具有重要意義
    9. 特異性敲低大鼠肝星狀細(xì)胞中cav-1的表達(dá)可抑制醛固酮或BDL誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化形成
    10. 臨床肝纖維化病例中肝星狀細(xì)胞的活化過程存在醛固酮所介導(dǎo)的MR/c-src/cav-1/nlrp3/NOX4相關(guān)通路
討論
參考文獻(xiàn)
成果
致謝



本文編號(hào)：3808617