非酒精性脂肪肝是由于肝臟中過(guò)量的脂類積累所引發(fā)的疾病。脂肪肝能夠進(jìn)一步引起肝硬化、肝癌等嚴(yán)重的肝臟疾病，正嚴(yán)重威脅著國(guó)人的健康。食物中的脂類，尤其是飽和脂肪酸能夠誘導(dǎo)嚴(yán)重的脂肪肝，但是具體的機(jī)制尚不清楚。CIDE家族蛋白（Cidea、Cideb、Fsp27）是一類和脂類代謝密切相關(guān)的蛋白，在脂肪組織（Cidea和Fsp27）和肝臟（Cideb）的脂類穩(wěn)態(tài)調(diào)控中起著重要作用。本文主要研究Cidea和脂肪肝發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。首先發(fā)現(xiàn)在小鼠及人的脂肪肝發(fā)生時(shí)，Cidea表達(dá)明顯增加。在肝臟細(xì)胞系及小鼠肝臟中過(guò)表達(dá)Cidea能夠明顯的促進(jìn)脂類的積累。Cidea-/-小鼠能夠抵抗高脂飲食以及l(fā)eptin缺失誘導(dǎo)的脂肪肝，肝臟中脂類積累變少，脂滴變小，脂肪酸合成相關(guān)基因表達(dá)下降。在ob/ob小鼠肝臟中特異性基因沉默Cidea能夠明顯緩解脂肪肝的程度，肝臟和血液中甘油三酯的水平明顯下降。進(jìn)一步的研究表明肝臟中Cidea的mRNA水平在高脂喂養(yǎng)兩天后有明顯增加，并且和血液中的脂肪酸水平和肝臟中SREBP1c的水平正相關(guān)。Cidea能夠特異性的被飽和脂肪酸所誘導(dǎo)，并且這種誘導(dǎo)是依賴于SREBP1c的。在脂... 

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脂肪肝發(fā)生機(jī)制及相應(yīng)的動(dòng)物模型

圖 1.2 肝臟中脂肪積累途徑[10] 1.3.2 非酒精性脂肪肝的動(dòng)物模型非酒精脂肪肝的動(dòng)物模型是我們研究其發(fā)病機(jī)制的很好工具。現(xiàn)有的物模型主要分為兩類（圖 1.3）：第一類是利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)建模，即影響肝內(nèi)肪酸代謝的基因的改造或突變模型。主要包括（1）ob/ob 小鼠，ob/ob 小鼠是 le缺失小鼠，ob/ob 小鼠表現(xiàn)出肥胖、高血糖、高血脂等代謝綜合癥，并且有嚴(yán)的脂肪肝現(xiàn)象[18-19]。（2）db/db 小鼠，該小鼠是 leptin 受體缺失小鼠，不能感體內(nèi) leptin 的水平，該小鼠有表現(xiàn)出肥胖、脂肪肝等疾病[20]。（3）CD36-/-小鼠CD36 是一個(gè)在外周組織如肌肉、脂肪組織中表達(dá)的，和脂肪酸轉(zhuǎn)移有關(guān)的重蛋白。CD36 缺失小鼠外周組織不能攝入脂肪酸，導(dǎo)致血液中脂肪酸水平升轉(zhuǎn)移至肝臟組織引起脂肪肝[21-22]。（4）肝臟中過(guò)表達(dá) SREBP1c，導(dǎo)致脂類合的途徑被激活，肝臟中脂肪積累明顯增加導(dǎo)致脂肪肝[23]。（5）PPARα 基因敲小鼠，脂肪酸氧化途徑被抑制，導(dǎo)致肝臟中脂類積累增加[24]。（6）MTP 基因

圖 1.3 非酒精性脂肪肝的動(dòng)物模型[10] 1.4 轉(zhuǎn)錄因子和 NAFLD 發(fā)生發(fā)展的關(guān)系肝臟細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子能夠調(diào)控一系列和脂肪酸、膽固醇、葡萄糖代謝有關(guān)的基因表達(dá)，因此研究肝臟中重要轉(zhuǎn)錄因子的功能顯得尤為重要。1.4.1 PPARs（Peroxisome-proliferator-activated receptors）PPARα 主要表達(dá)在能量代謝活躍的組織如肝臟、心臟、褐色脂肪組織和肌肉中，主要調(diào)控和脂肪酸氧化有關(guān)基因的表達(dá)情況[25-26]。PPARα 基因敲除小鼠在饑餓狀態(tài)下表現(xiàn)出血液中的脂肪酸的含量增加，肝臟和心臟中脂類積累變多[24,27-29]。這可能是因?yàn)榍贸∈蟮母闻K不能及時(shí)的利用脂肪組織在饑餓狀態(tài)下釋放出來(lái)的脂肪酸[30-31]。在饑餓和運(yùn)動(dòng)的情況下，脂肪酸氧化是心臟能量的主要來(lái)源，PPARα 在這個(gè)過(guò)程中起來(lái)非常重要的作用[32]。在肌肉組織中過(guò)表達(dá) PPARα 能夠明顯的提高肌肉利用葡萄糖的效率以及促進(jìn)了胰島素敏感性，導(dǎo)致小鼠能夠抵御


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