背景:目前,非酒精性脂肪肝病發(fā)病機(jī)制被認(rèn)為是由于肝臟脂肪的過度堆積而引起肝臟內(nèi)發(fā)生氧化應(yīng)激、炎癥等反應(yīng)造成的肝臟損傷。肝臟脂肪的過度堆積與脂肪的生成和代謝有關(guān),因此大多數(shù)治療NAFLD的藥物都是以降低體內(nèi)或者肝臟內(nèi)脂肪含量為主,而由脂肪過度堆積至氧化應(yīng)激、炎癥的反應(yīng)以及肝臟損傷的過程中機(jī)制尚不清楚。體內(nèi)的脂肪代謝主要是在肝臟,脂肪在肝臟過度及累計(jì)會(huì)導(dǎo)致線粒體過度b-氧化和產(chǎn)生電子傳輸鏈酶活性,從而增加了更多的活性氧（ROS）并損害了線粒體功能;線粒體功能損傷會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)非酒精性脂肪肝的發(fā)展和惡化。線粒體分裂和融合在維持功能性線粒體中起著關(guān)鍵作用。磷酸腺苷（AMP）活化蛋白激酶（AMPK）是調(diào)節(jié)線粒體質(zhì)量控制的關(guān)鍵分子;AMPK激活后會(huì)使線粒體伸長/融合并增殖,從而維持和產(chǎn)生健康線粒體,并使線粒體產(chǎn)生更多的ATP和減少ROS的產(chǎn)生。同時(shí),AMPK通過兩種途徑激活細(xì)胞自噬:自身磷酸化和抑制mTOR。自噬可以調(diào)節(jié)線粒體的分裂和融合維持線粒體的功能和質(zhì)量,同時(shí)還可以調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝,改善胰島素抵抗和降低氧化應(yīng)激,還可以通過減輕肝細(xì)胞損傷來保護(hù)肝細(xì)胞。載脂蛋白E（ApoE）是脂蛋白和調(diào)節(jié)血漿脂蛋白和... 

【文章來源】：安徽醫(yī)科大學(xué)安徽省

【文章頁數(shù)】：78 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

ApoE敲除因小鼠鑒定泳道標(biāo)號(hào)1、3、4、5、9、11、13、15、16、18、20、21為ApoE+/-，2、7、17、19、23為

安徽醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文29圖2ApoE敲除后對(duì)小鼠血清中AST、ALT的影響（x±SE,n=6）。Fig.2EffectsofApoEdeficiencyonactivityofAST,ALTinserumfromdifferentgroups.Datawerepresentedasx±SE,n=6,***p<0.005vsWT-HFD;##p<0.01;###p<0.005vsApoE-/--HFD.4.3ApoE敲除后對(duì)小鼠脂質(zhì)水平的影響4.3.1ApoE敲除后對(duì)小鼠血清中脂質(zhì)水平的影響取各組樣本中小鼠血清，使用TG、TC、LDL-C試劑盒檢測脂質(zhì)的水平。結(jié)果如圖3所示，正常飲食WT小鼠和ApoE-/-小鼠血清中TG水平無顯著差異，TC、LDL-C水平明顯升高；高脂飲食組ApoE-/-小鼠較WT小鼠血清中TG、TC、LDL-C水平顯著升高，給予AICAR和Rapamycin干預(yù)后ApoE-/-小鼠TG、TC、LDL-C水平明顯降低。上述結(jié)果表明，與WT-HFD組小鼠相比，高脂飲食可以致ApoE-/-小鼠血脂異常升高，給予AMPK激動(dòng)劑和自噬激動(dòng)劑可以挽救ApoE-/-小鼠血脂升高。圖3ApoE敲除后對(duì)小鼠血清中TG、TC、LDL-C的影響（x±SE,n=6）。Fig.3EffectsofApoEdeficiencyonlevelsoflipidinserumfromdifferentgroups.Datawerepresentedasx±SE,n=6,***p<0.005vsWT-HFD;##p<0.01;###p<0.005vsApoE-/--HFD。4.3.2ApoE敲除后對(duì)小鼠肝臟中脂質(zhì)水平的影響取各組樣本中小鼠肝臟勻漿，使用TG、TC、LDL-C試劑盒檢測脂質(zhì)的水平。結(jié)果如圖4所示：正常飲食WT小鼠和ApoE-/-小鼠肝臟中LDL-C水平無顯著差異，TC、TG水平明顯升高；高脂飲食組ApoE-/-小鼠較WT小鼠肝臟中中TG、TC、LDL-C水平顯著升高，給予AICAR和Rapamycin干預(yù)后ApoE-/-小鼠TG、TC、

安徽醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文30LDL-C水平明顯降低。上述結(jié)果表明，與WT-HFD組小鼠相比，高脂飲食可以致ApoE-/-小鼠肝臟脂質(zhì)水平異常升高，給予AMPK激動(dòng)劑和自噬激動(dòng)可以挽救ApoE-/-小鼠肝臟脂質(zhì)水平升高。圖4ApoE敲除后對(duì)小鼠肝臟中TG、TC、LDL-C的影響（x±SE,n=6）。Fig.4EffectsofApoEdeficiencyonlevelsoflipidinliverfromdifferentgroups.Datawerepresentedasx±SE,n=6,**p<0.01,***p<0.005vsWT-HFD;##p<0.01,##p<0.01,##p<0.005vsApoE-/--HFD.4.4ApoE敲除后對(duì)小鼠肝臟組織病理學(xué)特征的影響4.4.1ApoE敲除后小鼠肝臟組織學(xué)特征的影響H&E染色顯示，正常飲食組小鼠肝臟切片肝小葉結(jié)構(gòu)完整，肝細(xì)胞排列規(guī)則有序；高脂飲食組WT小鼠肝細(xì)胞出現(xiàn)了脂肪變性，未見明顯肝小葉，高脂飲食組ApoE-/-小鼠肝臟出現(xiàn)大量的脂肪空泡，肝細(xì)胞嚴(yán)重的空泡化和脂肪變性，給予AICAR和Rapamycin干預(yù)后ApoE-/-小鼠脂肪空泡、肝細(xì)胞空泡化和脂肪變性明顯改善（圖5）。上述結(jié)果表明，與WT-HFD組小鼠相比，高脂飲食可以誘導(dǎo)ApoE-/-小鼠肝臟發(fā)生脂肪變性、細(xì)胞空泡化等肝損傷，給予AMPK激動(dòng)劑和自噬激動(dòng)后可以改善ApoE-/-小鼠肝損傷。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]脂肪性肝病診療規(guī)范化的專家建議（2019年修訂版）[J]. Committee of Hepatology,Chinese Research Hospital Association;Fatty Liver Expert Committee,Chinese Medical Doctor Association;National Workshop on Fatty Liver and Alcoholic Liver Disease,Chinese Society of Hepatology;National Workshop on Liver and Metabolism,Chinese Society of Endocrinology,Chinese Medical Association;.  臨床肝膽病雜志. 2019(11)
[2]Current status, problems, and perspectives of non-alcoholic fatty liver disease research[J]. Naoki Tanaka,Takefumi Kimura,Naoyuki Fujimori,Tadanobu Nagaya,Michiharu Komatsu,Eiji Tanaka.  World Journal of Gastroenterology. 2019(02)
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[6]Modulation of hepatic steatosis by dietary fatty acids[J]. Alessandra Ferramosca,Vincenzo Zara.  World Journal of Gastroenterology. 2014(07)
[7]From fatty liver to fibrosis:A tale of “second hit”[J]. Metin Basaranoglu,Gkcen Basaranoglu,Hakan Sentürk.  World Journal of Gastroenterology. 2013(08)



本文編號(hào)：3548351