長期、過量攝入酒精嚴重損害肝臟功能。酒精性肝病在初期主要表現(xiàn)為酒精性脂肪肝,進而可發(fā)展成酒精性肝炎和酒精性肝纖維化以致最終導致肝硬化,甚至肝癌。酒精性肝病是我國常見的肝臟疾病之一,近年來,酒精性肝病占同期肝病住院患者的比例在不斷上升,嚴重危害人民的健康,并對社會穩(wěn)定和經(jīng)濟發(fā)展造成巨大損失。成纖維細胞生長因子（FGF）21和FGF19（在小鼠中人FGF19的同源蛋白為FGF15）是FGF家族的兩個重要成員,兩者同屬FGF19亞家族,因其缺乏特異性的肝素結合區(qū)域,所以能直接分泌至血液循環(huán)中,以內分泌激素的形式發(fā)揮其廣泛的生物功能。FGF21主要由肝臟等代謝性器官分泌,而FGF15/19主要是由回腸末端分泌。大量研究表明它們在非酒精性脂肪肝、肥胖、糖尿病等代謝性疾病中發(fā)揮著重要的作用,特別是FGF21在非酒精性脂肪肝中對肝臟脂肪代謝有重要的調節(jié)功能,而FGF15/19對肝臟膽汁酸合成發(fā)揮著重要的調控作用。結合這些研究,我們推測FGF21和FGF15/19在酒精性肝病發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。本研究通過選用FGF21基因敲除小鼠構建不同酒精模型進行體內和體外實驗,并結合對酒精性肝病不同階段患... 

【文章來源】：吉林大學吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學位級別】：博士

【部分圖文】：

1脂肪性肝炎可能分子機制

引起酒精性肝臟纖維化的原因很多，主要包括：個人生活習慣、外部環(huán)境、遺傳酒精的攝入量與酒精性肝臟纖維化的嚴重程度正相關，但相關組織調查發(fā)現(xiàn)正存在很大的個體差異[49; 50]。相似酒精攝入量，有些患者只發(fā)展成大泡脂肪變性病人則發(fā)展成纖維化甚至肝硬化。影響酗酒者發(fā)展成肝纖維化主要環(huán)境因素包煙[43; 51]。另外，代謝方面也存在許多影響因素，主要包括胰島素抵抗，但是目制尚不十分清楚，但有些研究指出，代謝因素可能會促進肝臟纖維化發(fā)展[52]。由于個體遺傳因素差異，酒精對機體的損傷表現(xiàn)出不同結果，雖然一些患者酗ALD，但是對機體更主要的損傷還有酒精引起胰腺、心臟和神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙，不同種族之間易患病的幾率也不同，這表明遺傳因素對于 ALD 是非常重要對于雙胞胎的研究還表明在 ALD 易感人群中遺傳傾向是主要作用，在同卵雙中毒和酒精性肝纖維化的一致率分別為 26.3 和 14.6[53]。流行病學研究表明，A與脂肪變性和氧化應激的嚴重程度、細胞因子環(huán)境、免疫反應的程度、纖維變度等幾種因素相關[54]。

1.2.1 FGF21 和 FGF19 藥理作用示意圖。在肥胖動物，外源性注射 FGF19 和 F致體重減輕并提高胰島素的敏感性。FGF21 通過精氨酸加壓素（AVP）和糖皮質因子（CRF）刺激交感神經(jīng)活動（SNA）作用于脂肪組織和下丘腦，從而消耗能熱。但是 FGF21 的這些作用都需要通過β-Klotho 和 FGF 受體（FGFRs，可能 FGF

【參考文獻】：
期刊論文
[1]人FGF-21基因的克隆、表達及其調節(jié)脂肪細胞糖代謝的活性[J]. 侯玉婷,李晉南,任桂萍,劉銘瑤,孫國鵬,王文飛,李德山.  遺傳. 2010(06)
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本文編號：3342710