在肝切除或肝移植過程中,術(shù)前合并高血糖嚴(yán)重惡化了肝臟的缺血再灌注損傷（Ischemia-reperfusion injury,IRI）,降低該部分患者的預(yù)后,但其作用的確切機(jī)制目前未得到明確闡述。本課題組前期的研究結(jié)果表明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（Endoplasmic Reticulum Stress,ERS）在肝臟IRI過程發(fā)揮著至關(guān)重要性作用。在本項(xiàng)研究中,我們陳述了高血糖是否以及如何誘導(dǎo)ERS,從而影響肝臟IRI。本研究招募了肝臟良性疾病實(shí)行肝切除術(shù)并且具備良好肝臟功能的糖尿病病人,并使用鏈脲佐菌素（Streptozotocin,STZ）誘導(dǎo)的高血糖小鼠和正常小鼠分別建立肝臟IRI模型。在體外用高糖和低糖培養(yǎng)基分別培養(yǎng)骨髓來源的巨噬細(xì)胞。結(jié)果顯示在合并糖尿病的肝切除患者肝組織和鏈脲佐菌素制備的高血糖小鼠肝組織中,ERS信號通路中的ATF6-CHOP軸在肝臟組織和枯否細(xì)胞（Kupffer cells,KCs）中被特異性地激活。高血糖小鼠術(shù)前注射ERS信號通路抑制劑4-苯基丁酸（4-phenylbutyrate,PBA）顯著地減輕高血糖惡化的肝臟IRI。進(jìn)一步研究表明CHOP基因敲除顯著地緩解高... 

【文章來源】：南京醫(yī)科大學(xué)江蘇省

【文章頁數(shù)】：115 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

ERS三條UPR信號通路：IRE1α、PERK和ATF6信號通路與非糖尿病接受肝移植患者相比，移植前伴發(fā)DM的受者在肝移植術(shù)后出現(xiàn)器官移植物衰竭的概率顯著升高[31]

損傷尚未見報(bào)道。本組前期收集了DM和非DM合并肝臟良性病變肝切除患者肝組織，分析ERS三條相對獨(dú)立的UPR信號通路，獲得到一個重要的發(fā)現(xiàn)：ERS信號通路中僅有ATF6和CHOP兩個分子在DM患者肝組織中顯著上調(diào)，對IRE1α-XBP1和PERK-ATF4這兩條信號通路幾乎沒有影響。為了進(jìn)一步證實(shí)上述發(fā)現(xiàn)，我們給小鼠腹腔反復(fù)多次注射低劑量的鏈脲佐菌素建立高血糖小鼠模型，以血糖正常的小鼠作為對照，分析肝組織和枯否細(xì)胞中ERS三條相對獨(dú)立的UPR信號通路，結(jié)果顯示僅有ATF6-CHOP信號通路在高血糖小鼠肝臟組織和枯否細(xì)胞中被激活。高血糖小鼠使用ERS抑制劑PBA預(yù)處理后，能有效地抑制高血糖小鼠枯否細(xì)胞中ATF6-CHOP活化，顯著緩解了高血糖惡化熱缺血肝臟IRI。因此，本組提出如下假設(shè)（圖 2）：高血糖特異性激活KCs細(xì)胞的ERS分子ATF6-CHOP信號通路可能在高血糖惡化肝臟IRI及炎癥反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵性作用，增強(qiáng)了肝臟非實(shí)質(zhì)細(xì)胞對于LPS刺激的敏感性。


本文編號：3249221