研究目的:急性肝損傷（acute liver injury,ALI）是指突然出現(xiàn)大量肝細胞壞死或肝功能顯著異常的綜合征,以凝血機制障礙、黃疸及肝性腦病等癥狀為主要表現(xiàn),可累及機體多個系統(tǒng)。該病起病急,病情危重,癥狀表現(xiàn)多樣,肝細胞廣泛壞死,且目前缺乏有效治療手段,病死率較高。ALI致病病因主要有病毒感染、藥物毒物反應(yīng)、肝臟脂肪病變、自身免疫性疾病等。LPS/D-GalN誘導(dǎo)的小鼠急性肝損傷是模擬人類急性肝損傷的常用模型,D-GalN的增敏作用能夠有效增強LPS毒性,可在數(shù)小時內(nèi)誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生急性肝損傷。在該模型中,肝臟枯否（Kupffer）細胞被激活,釋放大量TNF-α、IL-1β及IL-6等炎癥因子,繼而誘導(dǎo)繼發(fā)性肝損傷,是引起肝衰竭的主要原因。HMBOX1是人胰腺的cDNA文庫中分離出來的新型轉(zhuǎn)錄抑制因子,在人類多種組織中都有表達,其中在胰腺、腦、肝臟、腎臟等組織中高表達,研究發(fā)現(xiàn)HMBOX1生物學(xué)功能涉及細胞分化、衰老、自噬與凋亡等多個領(lǐng)域。有文獻報道,一種新型苯并惡嗪衍生物ABO會通過促進HMBOX1的表達,抑制抗分化分子IP10并促進促分化分子c-Ets-1（p54）的表達,從... 

【文章來源】：山東大學(xué)山東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：142 頁

【學(xué)位級別】：博士

【文章目錄】：
中文摘要
ABSTRACT
符號說明
文獻綜述
    綜述一、新型轉(zhuǎn)錄抑制因子HMBOX1的研究進展
        1. Homeobox簡介
        2. Homeobox家族成員的功能
        3. HMBOX1
        參考文獻
    綜述二、Kupffer細胞與肝臟疾病
        1. 肝臟免疫特點
        2. 肝臟中巨噬細胞功能
        3. 肝臟巨噬細胞極化
        4. 巨噬細胞與肝臟損傷
        5. 巨噬細胞與肝纖維化
        6. 巨噬細胞與肝癌
        參考文獻
前言
材料與方法
    1. 主要實驗材料與試劑
    2. 主要試劑的配制
    3. 主要儀器設(shè)備
    4. 主要實驗方法
    5. 統(tǒng)計學(xué)分析
實驗結(jié)果
    Part Ⅰ HMBOX1與肝細胞和巨噬細胞的炎癥應(yīng)答
        1 HMBOX1與肝細胞免疫應(yīng)答
            1.1 HMBOX1促進肝細胞中代謝相關(guān)基因的表達
            1.2 HMBOX1過表達可下調(diào)肝細胞中炎癥水平
            1.3 LPS刺激可下調(diào)肝細胞中HMBOX1的mRNA水平
            1.4 HMBOX1促進肝細胞自噬水平
        2. HMBOX1與巨噬細胞免疫應(yīng)答
            2.1 LPS下調(diào)巨噬細胞中HMBOX1表達
            2.2 HMBOX1抑制巨噬細胞的吞噬功能
            2.3 HMBOX1抑制巨噬細胞的活化水平
            2.4 HMBOX1抑制巨噬細胞炎性細胞因子的分泌
    Part Ⅱ Hmbox1肝細胞敲除對小鼠急性肝損傷影響及機制研究
        1. HMBOX1肝細胞敲除對小鼠表型的影響
            1.1 HMBOX1肝細胞敲除小鼠的建立
            1.2 HMBOX1肝細胞特異性基因敲除對小鼠生物學(xué)特征的影響
        2. HMBOX1對小鼠急性肝損傷的保護作用
            2.1 HMBOX1肝細胞敲除導(dǎo)致小鼠生存期下降
            2.2 HMBOX1敲除加重LPS/D-GalN誘導(dǎo)的肝臟充血
            2.3 HMBOX1敲除加重LPS/D-GalN誘導(dǎo)的肝臟損傷
            2.4 HMBOX1敲除加重LPS/D-GalN誘導(dǎo)的肝細胞凋亡及肝組織結(jié)構(gòu)破壞
        3. HMBOX1對小鼠急性肝損傷的保護作用機制
            3.1 HMBOX1對LPS/D-GalN誘導(dǎo)的急性肝臟炎癥具有抑制作用
            3.2 HMBOX1可調(diào)節(jié)免疫細胞向受損肝臟的浸潤
            3.3 HMBOX1對外周血中免疫細胞的分布無顯著影響
            3.4 HMBOX1可通過抑制NF-κB活化而負調(diào)CCL2的表達
            3.5 HMBOX1過表達可部分逆轉(zhuǎn)LPS/D-GalN誘導(dǎo)的急性肝損傷
            3.6 肝細胞中HMBOX1可抑制巨噬細胞的活化
討論
總結(jié)與展望
參考文獻
致謝
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【參考文獻】：
期刊論文
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本文編號：3159578