發(fā)布時(shí)間：2021-04-25 14:51

　　研究目的:急性肝損傷（acute liver injury,ALI）是指突然出現(xiàn)大量肝細(xì)胞壞死或肝功能顯著異常的綜合征,以凝血機(jī)制障礙、黃疸及肝性腦病等癥狀為主要表現(xiàn),可累及機(jī)體多個(gè)系統(tǒng)。該病起病急,病情危重,癥狀表現(xiàn)多樣,肝細(xì)胞廣泛壞死,且目前缺乏有效治療手段,病死率較高。ALI致病病因主要有病毒感染、藥物毒物反應(yīng)、肝臟脂肪病變、自身免疫性疾病等。LPS/D-GalN誘導(dǎo)的小鼠急性肝損傷是模擬人類急性肝損傷的常用模型,D-GalN的增敏作用能夠有效增強(qiáng)LPS毒性,可在數(shù)小時(shí)內(nèi)誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生急性肝損傷。在該模型中,肝臟枯否（Kupffer）細(xì)胞被激活,釋放大量TNF-α、IL-1β及IL-6等炎癥因子,繼而誘導(dǎo)繼發(fā)性肝損傷,是引起肝衰竭的主要原因。HMBOX1是人胰腺的cDNA文庫(kù)中分離出來的新型轉(zhuǎn)錄抑制因子,在人類多種組織中都有表達(dá),其中在胰腺、腦、肝臟、腎臟等組織中高表達(dá),研究發(fā)現(xiàn)HMBOX1生物學(xué)功能涉及細(xì)胞分化、衰老、自噬與凋亡等多個(gè)領(lǐng)域。有文獻(xiàn)報(bào)道,一種新型苯并惡嗪衍生物ABO會(huì)通過促進(jìn)HMBOX1的表達(dá),抑制抗分化分子IP10并促進(jìn)促分化分子c-Ets-1（p54）的表達(dá),從... 

【文章來源】：山東大學(xué)山東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁(yè)數(shù)】：142 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
中文摘要
ABSTRACT
符號(hào)說明
文獻(xiàn)綜述
    綜述一、新型轉(zhuǎn)錄抑制因子HMBOX1的研究進(jìn)展
        1. Homeobox簡(jiǎn)介
        2. Homeobox家族成員的功能
        3. HMBOX1
        參考文獻(xiàn)
    綜述二、Kupffer細(xì)胞與肝臟疾病
        1. 肝臟免疫特點(diǎn)
        2. 肝臟中巨噬細(xì)胞功能
        3. 肝臟巨噬細(xì)胞極化
        4. 巨噬細(xì)胞與肝臟損傷
        5. 巨噬細(xì)胞與肝纖維化
        6. 巨噬細(xì)胞與肝癌
        參考文獻(xiàn)
前言
材料與方法
    1. 主要實(shí)驗(yàn)材料與試劑
    2. 主要試劑的配制
    3. 主要儀器設(shè)備
    4. 主要實(shí)驗(yàn)方法
    5. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
實(shí)驗(yàn)結(jié)果
    Part Ⅰ HMBOX1與肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的炎癥應(yīng)答
        1 HMBOX1與肝細(xì)胞免疫應(yīng)答
            1.1 HMBOX1促進(jìn)肝細(xì)胞中代謝相關(guān)基因的表達(dá)
            1.2 HMBOX1過表達(dá)可下調(diào)肝細(xì)胞中炎癥水平
            1.3 LPS刺激可下調(diào)肝細(xì)胞中HMBOX1的mRNA水平
            1.4 HMBOX1促進(jìn)肝細(xì)胞自噬水平
        2. HMBOX1與巨噬細(xì)胞免疫應(yīng)答
            2.1 LPS下調(diào)巨噬細(xì)胞中HMBOX1表達(dá)
            2.2 HMBOX1抑制巨噬細(xì)胞的吞噬功能
            2.3 HMBOX1抑制巨噬細(xì)胞的活化水平
            2.4 HMBOX1抑制巨噬細(xì)胞炎性細(xì)胞因子的分泌
    Part Ⅱ Hmbox1肝細(xì)胞敲除對(duì)小鼠急性肝損傷影響及機(jī)制研究
        1. HMBOX1肝細(xì)胞敲除對(duì)小鼠表型的影響
            1.1 HMBOX1肝細(xì)胞敲除小鼠的建立
            1.2 HMBOX1肝細(xì)胞特異性基因敲除對(duì)小鼠生物學(xué)特征的影響
        2. HMBOX1對(duì)小鼠急性肝損傷的保護(hù)作用
            2.1 HMBOX1肝細(xì)胞敲除導(dǎo)致小鼠生存期下降
            2.2 HMBOX1敲除加重LPS/D-GalN誘導(dǎo)的肝臟充血
            2.3 HMBOX1敲除加重LPS/D-GalN誘導(dǎo)的肝臟損傷
            2.4 HMBOX1敲除加重LPS/D-GalN誘導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡及肝組織結(jié)構(gòu)破壞
        3. HMBOX1對(duì)小鼠急性肝損傷的保護(hù)作用機(jī)制
            3.1 HMBOX1對(duì)LPS/D-GalN誘導(dǎo)的急性肝臟炎癥具有抑制作用
            3.2 HMBOX1可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞向受損肝臟的浸潤(rùn)
            3.3 HMBOX1對(duì)外周血中免疫細(xì)胞的分布無(wú)顯著影響
            3.4 HMBOX1可通過抑制NF-κB活化而負(fù)調(diào)CCL2的表達(dá)
            3.5 HMBOX1過表達(dá)可部分逆轉(zhuǎn)LPS/D-GalN誘導(dǎo)的急性肝損傷
            3.6 肝細(xì)胞中HMBOX1可抑制巨噬細(xì)胞的活化
討論
總結(jié)與展望
參考文獻(xiàn)
致謝
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【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Mechanisms of autophagy activation in endothelial cell and their targeting during normothermic machine liver perfusion[J]. Yuri L Boteon,Richard Laing,Hynek Mergental,Gary M Reynolds,Darius F Mirza,Simon C Afford,Ricky H Bhogal.  World Journal of Gastroenterology. 2017(48)
[2]Anti-viral role of toll like receptor 4 in hepatitis B virus infection: An in vitro study[J]. Dipanwita Das,Neelakshi Sarkar,Isha Sengupta,Ananya Pal,Debraj Saha,Manikankana Bandopadhyay,Chandrima Das,Jimmy Narayan,Shivram Prasad Singh,Runu Chakravarty.  World Journal of Gastroenterology. 2016(47)
[3]Intestinal endotoxemia as a pathogenetic mechanism in liver failure[J]. De-Wu Han,Institute of Hepatology,Shanxi Medical University,Taiyuan 030001,Shanxi Province,China.  World Journal of Gastroenterology. 2002(06)



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