慢性胰腺炎（chronic pancreatitis,CP）是一種持續(xù)、進(jìn)展性的胰腺炎癥性疾病,常導(dǎo)致胰腺實(shí)質(zhì)的破壞、炎癥細(xì)胞浸潤、胰腺纖維化和鈣化,引起胰腺外分泌和/或內(nèi)分泌功能障礙。目前臨床上缺乏特異、有效的治療藥物來逆轉(zhuǎn)胰腺的炎癥與纖維化進(jìn)程。胰腺纖維化是CP的病理學(xué)特征之一,是胰腺組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix,ECM）的產(chǎn)生與降解之間失衡的結(jié)果,涉及多種細(xì)胞的多個(gè)信號通路,其中胰腺星狀細(xì)胞（pancreatic stellate cells,PSCs）的活化與巨噬細(xì)胞極化（尤其是M2型）發(fā)揮關(guān)鍵作用。經(jīng)典的Wnt/β-catenin和Hippo/YAP信號通路是機(jī)體生長與發(fā)育相關(guān)的重要通路,近年來發(fā)現(xiàn)其與纖維化的發(fā)生發(fā)展有關(guān),參與了肌成纖維細(xì)胞的活化。Dasatinib是一種口服的多酪氨酸激酶抑制劑,作用廣泛,臨床上主要應(yīng)用于甲磺酸伊馬替尼耐藥或無法耐受的慢性髓性白血病成人患者。近年來,多個(gè)基礎(chǔ)研究表明dasatinib能緩解肺、心、肝、腎等多個(gè)臟器的纖維化,但在胰腺纖維化方面的研究甚少。對此,本研究旨在通過體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)來探討dasatinib對... 

【文章來源】：中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)上海市 211工程院校

【文章頁數(shù)】：104 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)圖

Dasatinib 對實(shí)驗(yàn)小鼠慢性胰腺炎的治療效果及分子機(jī)制研究之比）明顯降低，血清 TGF-β1 濃度明顯升高（P < 0.05，圖 1-2），提示雨蛙素造模后小鼠出現(xiàn)營養(yǎng)不良、胰腺萎縮與炎癥反應(yīng)。并且，與 Cae 組相比，Cae+Dasa 組的體重增長速度更快，胰腺相對重量更高，血清 TGF-β1 濃度更低（P < 0.05，圖 1-2），提示 dasatinib 能明顯改善 CP 小鼠的營養(yǎng)狀況、胰腺萎縮程度和炎癥反應(yīng)。

4 - 1-3 Dasatinib 改善 CP 小鼠的胰腺炎癥和纖維化。A：三組小鼠胰腺組織石蠟切片的 H&Erius Red 染色結(jié)果。B：三組小鼠胰腺組織冰凍切片的 α-SMA（綠色）和 Collagen 1（紅色 染色結(jié)果，細(xì)胞核由 DAPI 染色（藍(lán)色）顯示，以及石蠟切片的 CD68 的 IHC 染色結(jié)果。C組小鼠胰腺組織的炎癥與纖維化相關(guān)基因的 qRT-PCR 實(shí)驗(yàn)結(jié)果，以 GAPDH 作為內(nèi)源性參物。與 Control 組相比，*P < 0.05, **P < 0.01；與 Cae 組相比，#P < 0.05,##P < 0.01。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Distinct antifibrogenic effects of erlotinib,sunitinib and sorafenib on rat pancreatic stellate cells[J]. Anne Elsner,Falko Lange,Brit Fitzner,Martin Heuschkel,Bernd Joachim Krause,Robert Jaster.  World Journal of Gastroenterology. 2014(24)
[2]Activation of JAK-STAT pathway is required for platelet-derived growth factor-induced proliferation of pancreatic stellate cells[J]. Atsushi Masamune,Masahiro Satoh,Kazuhiro Kikuta,Noriaki Suzuki,Tooru Shimosegawa.  World Journal of Gastroenterology. 2005(22)



本文編號：3100451