乙型肝炎病毒（HBV）感染是急慢性肝炎的主要原因,其與肝纖維化和肝細胞癌的發(fā)生密切相關(guān),在治療上缺乏理想的抗病毒藥物。隨著拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋等核苷類似物的應(yīng)用,乙型肝炎的抗病毒治療邁進了一個新階段。目前,新型核苷類似物的研發(fā)成為抗HBV未來重要的發(fā)展方向之一。MCC-478（LY582563）,2-氨基-6-（4-甲氧基苯基硫基）-9-{2-[雙（2,2,2-三氟乙氧基）-膦�；�-甲氧基]-乙基}-嘌呤,是Naohiro Kamiya等首先發(fā)現(xiàn)的一類新結(jié)構(gòu)類型的核苷酸藥物,在其分子結(jié)構(gòu)中,除了對糖基結(jié)構(gòu)進行類似于阿德福韋酯的改造外,在核苷堿基母核的6位為苯硫基取代。對HBV具有高度選擇性的抑制作用,體外抑制乙肝病毒的活性高達拉米夫定的20-80倍,為阿德福韋（adefovir）的10-20倍;而且對肝臟具有高度選擇性的分布。然而,MCC-478的衍生物在HepG2.2.15細胞系和鴨模型實驗動物水平上進行抗HBV治療的研究國內(nèi)外未見報道。本研究在HepG2.2.15細胞和慢性DHBV感染鴨模型中,評價4種新型MCC-478衍生物（030705、030605、030703、03... 

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HBV基因組的復(fù)制概略圖

酶的三磷酸核苷結(jié)合部位（HBV DNA多聚酶具有反轉(zhuǎn)錄酶與常規(guī)DNA多聚酶的雙重作用），導(dǎo)致HBV多聚酶的不可逆性失活，迅速抑制病毒DNA的逆轉(zhuǎn)錄（見圖2）。2. 摻入HBV DNA導(dǎo)致鏈合成終止。即核苷類似物在三磷酸形式下，與DNApol所催化的底物dNTP競爭，滲入（incorporation）復(fù)制中的DNA，結(jié)合于DNA鏈上糖環(huán)3’OH（羥基）端，產(chǎn)生無復(fù)制作用的模板，造成DNA鏈合成終止，最終干擾病毒蛋白合成，達到抗病毒作用[5]。圖2 核苷（酸）類抗病毒藥物抗乙型肝炎病毒的作用位點Fig 2 The effective site of nucleoside analogues in anti-HBV .二、歷史背景核苷類似物治療慢性乙型肝炎的臨床試驗可追溯到至少20年前。80年代初期，阿糖腺苷及其衍生物單磷酸阿糖腺苷的臨床試驗結(jié)果令人失望。與此同時，核苷類似物阿昔洛韋、蘇拉明、齊多夫定、更昔洛韋等曾被研究，但沒有一個在無毒劑量下獲得療效。90年代初期

1.3 碳環(huán)核苷類似物此類化合物核糖中的O原子由C原子替代。例如恩替卡韋（Entecavir，BMS-200475）（見圖3）和CDG等。圖3 恩替卡韋的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig3 Chemical structure of Entecavir.恩替卡韋[85、86、87、88]是Herpes SimplexⅠ型（HSⅠ）皰疹病毒和HBV聚合酶的選擇性抑制劑。是一種脫氧鳥嘌呤核苷類似物。分子式為C12H15N3O3H2O，分子量295.3，在體內(nèi)磷酸激酶的作用下形成活性的三磷酸化合物，拮抗HBV所需天然底物脫氧鳥苷三磷酸（dGTP）。恩替卡韋比其它核苷類似物，如拉米夫定、泛昔洛韋等更易于被磷酸化，而這可能是其對HBV有高活性的原因之一[89]。恩替卡韋的作用靶點為HBV的逆轉(zhuǎn)錄酶，可以在所有3個環(huán)節(jié)

【參考文獻】：
期刊論文
[1]加強病毒性肝炎的基礎(chǔ)研究[J]. 成軍.  中華醫(yī)學(xué)雜志. 2006(28)
[2]核苷類似物抗乙肝病毒治療后耐藥新認識[J]. 侯金林,孫劍.  中華傳染病雜志. 2006(03)
[3]干擾素抗HBV的研究進展[J]. 王明,彭國平.  國外醫(yī)學(xué)(預(yù)防、診斷、治療用生物制品分冊). 2005(06)
[4]恩替卡韋:慢性乙型肝炎治療的新選擇[J]. 侯金林.  肝臟. 2005(02)
[5]慢性乙型肝炎治療目標及策略解析[J]. 竇曉光,李智偉.  醫(yī)學(xué)與哲學(xué). 2005(10)
[6]核苷類似物耐藥對我國抗乙肝病毒治療的影響[J]. 侯金林,孫劍.  中華醫(yī)學(xué)雜志. 2005(17)
[7]抗乙型肝炎病毒治療近況[J]. 周冬生,羅光漢.  國外醫(yī)學(xué).流行病學(xué)傳染病學(xué)分冊. 2004(06)
[8]α-干擾素治療慢性乙型肝炎研究進展[J]. 張�？�,賈繼東.  肝臟. 2004(03)
[9]慢性乙型肝炎抗病毒治療的進展[J]. 斯崇文.  中國處方藥. 2004(09)
[10]拉米夫定應(yīng)用中的問題及處理[J]. 聶青和.  中國實用內(nèi)科雜志. 2004(08)



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