肝臟損傷由于其誘因的普遍性和多樣性而在人群中廣泛存在。臨床上的數(shù)據(jù)揭示了肝損傷的眾多病理學(xué)特征,其中與生理節(jié)律的聯(lián)系正逐漸被人們重視。生理節(jié)律是生物體內(nèi)各種生理活動呈現(xiàn)節(jié)律性擺動的現(xiàn)象,大量報道證明了生理節(jié)律的紊亂聯(lián)系著很多疾病的發(fā)生,肝病也不例外,但到目前為止,肝損傷與生物鐘的聯(lián)系僅限于臨床上的表型數(shù)據(jù),其深層的分子聯(lián)系即肝損傷的發(fā)生如何影響分子生物鐘系統(tǒng)及生物鐘系統(tǒng)又是如何影響肝損傷的發(fā)生還未有報道。本研究基于這一現(xiàn)狀利用生物鐘基因敲除小鼠為工具,較為系統(tǒng)的研究了生物鐘基因?qū)Ω闻K損傷發(fā)生的影響及其機(jī)制。另一方面,雖然近些年來對肝損傷發(fā)生機(jī)制的研究取得了顯著的成果,但目前用于臨床上的廉價安全的藥物還十分稀少。本研究的另一主要內(nèi)容即是系統(tǒng)的評估一種新型p-葡聚糖——索拉膠對肝臟急性損傷可能的保護(hù)作用及相關(guān)機(jī)制,以為其成為潛在的肝損傷治療藥物提供理論基礎(chǔ)。本研究首先確定肝臟典型慢性損傷——肝纖維化的發(fā)生對肝內(nèi)各主要生物鐘基因節(jié)律性表達(dá)的影響以確定肝損傷與生物鐘系統(tǒng)的分子聯(lián)系。熒光定量PCR結(jié)果顯示相比于正常小鼠,纖維化小鼠肝內(nèi)Clock和Per1的平均表達(dá)量有所提高；Bmall和Per1... 

【文章來源】：南京理工大學(xué)江蘇省 211工程院校

【文章頁數(shù)】：137 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

肝膽載體系統(tǒng)概況Fig1.2OverviewofhePatobiliarytransPorters

安全，低生產(chǎn)成本的新型藥物。.4哺乳動物肝臟的慢性損傷單次未達(dá)到致死劑量的急性損傷由于機(jī)體的再生功能可以完全恢復(fù)，但持續(xù)的損傷便一導(dǎo)致了慢性損傷—)]干纖維化(liverfibrosis)/肝硬化(livercirrhosis)的產(chǎn)生。肝纖維化作為一種典型的肝臟慢性疾病一直以來都被人們廣泛的關(guān)注。它不但有著很高的死亡率而且人們對它的認(rèn)識也是相當(dāng)有限。肝纖維化是一種慢性的肝臟疾病，是一種對外界刺激不斷損傷一修復(fù)反應(yīng)的結(jié)果[59]，對于外界長期的刺激如病毒感染，酗酒，毒物等都可引起肝纖維化的產(chǎn)生[60]。它的特征是細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellula:matriX，EeM)的過度沉積[6’]。正常情況下，肝臟組織中存在著少量的細(xì)胞外基質(zhì)，主要包括膠原質(zhì)，糖蛋白，蛋自多糖等，其作用是為肝臟細(xì)胞提供勃附和遷移的機(jī)械基礎(chǔ)[02】。然而，當(dāng)纖維化發(fā)生時，肝臟大量產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致肝臟門靜脈高壓，形成“結(jié)節(jié)”，后期發(fā)展成為肝硬化，誘發(fā)肝癌及肝臟功能喪失，最終導(dǎo)致個體死亡[03]。遺憾的是，到目前為止還沒有十分有效的治療肝硬化的方法。

晝行動物還是夜行動物，它們SCN中的Per及Cry基因的mRNA水平在下午時高峰，4h后它們的蛋白水平到達(dá)峰值，隨后Per和Cry蛋白組成一個穩(wěn)定的復(fù)進(jìn)入細(xì)胞核，它們作用的對象是具有基礎(chǔ)螺旋一回轉(zhuǎn)一螺旋(basichehx一loopbHLH)結(jié)構(gòu)域的Clock和BmaH蛋白二聚體，通過抑制這個二聚體的活性Pecry基因的表達(dá)被抑制了[99】。在scN中clock基因是持續(xù)表達(dá)的，其mRNA和水平始終保持一定的水平，而Bmall的mRNA水平在午夜達(dá)到峰值。Bmall達(dá)很大程度_L受Rev一ethQ的影響，Rev一erba的蛋白水平在傍晚時達(dá)到峰值，以通過識別Bmall啟動子上的Ro既序列抑制Bmall的轉(zhuǎn)錄活性[’“o]。elock/二聚體可以通過與增強(qiáng)子(E一box)的結(jié)合激活下游眾多生物鐘調(diào)控基因(e。ntrolledoene，eeG)的表達(dá)[’“’]。很多調(diào)節(jié)動物體生理活動的基因便在e列。因此，由轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)反饋環(huán)引起的Cloc燈Bmall二聚體活性的周期性擺動影響到了下游生理活性調(diào)控基因的表達(dá)，從而產(chǎn)生生理活動的周期性。此CCG基因的激活還與染色質(zhì)組蛋白的乙酞化程度密切相關(guān)，在這個反饋環(huán)cloc燈Bmall二聚體對乙酞化的作用可以被Per/Cry抑制從而影響下游CCG的【’“2]。下圖是生物鐘分子調(diào)控機(jī)制的簡圖〔’02]。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Molecular therapy for hepatic injury and fibrosis:Where are we?[J]. Colette C Prosser,Roy D Yen.  World Journal of Gastroenterology. 2006(04)

博士論文
[1]新城疫病毒抑制肝星狀細(xì)胞的活化及其逆轉(zhuǎn)小鼠肝纖維化的研究[D]. 李亞琳.第四軍醫(yī)大學(xué) 2008



本文編號：2949005