【摘要】：潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)是一種原因尚不清楚的非特異性慢性腸道炎癥性疾病,其病變涉及直腸和結(jié)腸或全結(jié)腸(全結(jié)腸炎),呈連續(xù)性分布,臨床主要表現(xiàn)為腹瀉、腹痛和黏液膿血便。潰瘍性結(jié)腸炎不僅影響著患者的生活質(zhì)量,甚至能導(dǎo)致結(jié)腸癌的發(fā)生。目前潰瘍性結(jié)腸炎的主要治療方法是以抗炎和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)為主,一些免疫抑制藥物被用來治療腸炎,比如水楊酸類藥物、強(qiáng)的松、環(huán)孢素A、他克莫司及TNF抑制劑等。然而不可避免的,以上治療方法都有一定的毒副作用包括腎臟毒性、固醇類依賴性以及嚴(yán)重的感染。因此,高效、低毒的腸炎治療藥物亟待發(fā)。在第一章中,我們對炎癥小體研究進(jìn)展以及NLRP3炎癥小體在炎癥性疾病中的作用進(jìn)行了綜述。NLRP3炎癥小體參與了多種炎性疾病的發(fā)生和發(fā)展,可能可以作為藥物研究的靶點(diǎn)。在第二章中,我們以經(jīng)典的THP-1炎癥小體細(xì)胞模型對一批小分子化合物IL-1p的釋放抑制活性進(jìn)行了篩選并得到了活性最好的化合物(Fc11a-2)。同時在硫酸葡聚糖(DSS)誘導(dǎo)的小鼠潰瘍性結(jié)腸炎模型中考察了Fc11a-2的治療效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明Fc11a-2的給藥能夠明顯改善DSS導(dǎo)致的小鼠體重下降、腹瀉、便血、死亡以及結(jié)腸結(jié)腸病理評分的增高。同時Fc11a-2能夠有效抑制DSS模型小鼠結(jié)腸組織中髓過氧物酶(MPO)的表達(dá)以及炎性細(xì)胞因子蛋白水平以及mRNA水平的表達(dá)。在DSS誘導(dǎo)的小鼠潰瘍性結(jié)腸炎中,MAPK、STAT1以及NF-κB信號通路都處于活化的狀態(tài)。Fc11a-2的給藥能夠抑制上述通路的活化。我們進(jìn)一步檢測了Fc11a-2對DSS誘導(dǎo)的急性腸炎模型中NLRP3炎癥小體活化的影響,發(fā)現(xiàn)Fc11a-2能抑制模型中NLRP3炎癥小體活化。在第三章中,我們對Fc11a-2抑制NLRP3炎癥小體活化的作用機(jī)理進(jìn)行了探討。Fc11a-2能劑量依賴性的抑制THP-1細(xì)胞模型上IL-1β、IL-18分泌,抑制caspase-1活化及caspase-1酶活,但是對ASC、NLRP3的表達(dá)沒有影響。Fc11a-2對于NLRP3炎癥小體活化的第一信號無顯著影響,也對ATP刺激引起的線粒體膜電位下降也無明顯抑制作用。最后發(fā)現(xiàn)Fc11a-2能抑制caspase-1自剪切活化,從而抑制NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的IL-1β的成熟。綜上所述,本論文通過篩選并得到了對IL-1p釋放有明顯抑制作用的小分子化合物Fc11a-2,證明其對DSS誘導(dǎo)的小鼠潰瘍性結(jié)腸炎有較好的治療效果,最后闡明了其通過抑制caspase-1活化從而抑制NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的IL-1p的釋放的作用機(jī)理。以上研究結(jié)果為腸炎治療藥物的研發(fā)提供了新思路,同時也對NLRP3炎癥小體在腸炎發(fā)病中的作用有益參考。
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R574.62

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號：2731017