【摘要】： 一、目的 鐵沉積與肝纖維化的關(guān)系密切,其在肝纖維化的發(fā)生、持續(xù)及進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用。本研究以肝纖維化發(fā)生、發(fā)展的中心環(huán)節(jié)一肝星狀細(xì)胞(HSC)活化為切入點,通過建立鐵沉積HSC細(xì)胞模型,研究鐵沉積于HSC細(xì)胞對HSC細(xì)胞α-SMA蛋白表達(dá)和Ⅰ型膠原、TGF-β_1 mRNA的表達(dá)以及對HSC細(xì)胞凋亡的影響,開展鐵沉積于HSC細(xì)胞對肝纖維化的影響及復(fù)方肝毒清干預(yù)作用的研究。用二甲基亞硝胺(DMN)建立大鼠肝纖維化模型,以大鼠血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白及肝組織肝鐵濃度作為大鼠鐵負(fù)載的評價指標(biāo),并通過普魯士藍(lán)和α-SMA雙染色,對HSC細(xì)胞鐵沉積進(jìn)行定位,明確HSC細(xì)胞鐵沉積與肝纖維化之間的聯(lián)系;進(jìn)一步通過研究HSC細(xì)胞活化相關(guān)因子TGFβ_1 mRNA的表達(dá),初步明確鐵沉積于HSC細(xì)胞在大鼠肝纖維化中的作用。從組織病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)及分子水平開展鐵沉積于HSC細(xì)胞與肝纖維化的相關(guān)性研究,試圖闡明鐵沉積于HSC細(xì)胞促進(jìn)肝纖維化的發(fā)病機(jī)理。體內(nèi)外分別以中藥湯劑復(fù)方肝毒清對鐵沉積HSC細(xì)胞模型和DMN誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠模型進(jìn)行干預(yù),試圖闡明以扶正利濕解毒為治療原則的復(fù)方肝毒清對鐵沉積于HSC細(xì)胞促進(jìn)肝纖維化的影響。 二、方法 (一)細(xì)胞實驗:鐵沉積于HSC細(xì)胞對肝纖維化的影響及復(fù)方肝毒清的干預(yù)作用 1.建立鐵沉積HSC細(xì)胞模型 以HSC-T6細(xì)胞為模式細(xì)胞系,培養(yǎng)于6孔板,每孔中均置入1.8cm之正方形蓋玻片(無菌處理),將細(xì)胞分為鐵沉積模型組、鐵沉積模型+去鐵銨組、正常對照組共3組,每組重復(fù)2孔。根據(jù)細(xì)胞毒性實驗,選擇25μM的檸檬酸鐵胺(FAC)作為實驗濃度。待細(xì)胞貼壁長滿后鐵沉積模型組中加入FAC;鐵沉積模型+去鐵銨組中分別按照摩爾數(shù)1:1加入FAC和去鐵銨;正常對照組為正常培養(yǎng)的HSC-T6細(xì)胞。繼續(xù)培養(yǎng)24 h后行普魯士藍(lán)染色。 2.鐵沉積于HSC細(xì)胞對其活化和轉(zhuǎn)歸的影響及去鐵銨的干預(yù)作用 HSC-T6細(xì)胞分為正常對照組、鐵沉積模型組、50μM去鐵銨組、25μM去鐵銨組。正常對照組為正常培養(yǎng)的HSC-T6細(xì)胞,鐵沉積模型組為經(jīng)25μM FAC處理并證實鐵沉積的HSC-T6細(xì)胞,50μM去鐵銨組、25μM去鐵銨組為分別經(jīng)50μM和25μM去鐵銨處理的HSC-T6細(xì)胞。繼續(xù)培養(yǎng)24 h后,免疫組化檢測α-SMA的表達(dá);定量PCR法檢測細(xì)胞Ⅰ型膠原、TGF-β_1 mRNA的表達(dá);TUNEL法檢測HSC-T6細(xì)胞的凋亡;電鏡觀察HSC-T6細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)。 3.復(fù)方肝毒清對鐵沉積誘導(dǎo)HSC細(xì)胞活化和轉(zhuǎn)歸的干預(yù)作用 HSC-T6細(xì)胞分為正常對照組、鐵沉積模型組、鐵沉積模型+中藥組。正常對照組為正常培養(yǎng)的HSC-T6細(xì)胞,鐵沉積模型組為經(jīng)25μM FAC處理并證實鐵沉積的HSC-T6細(xì)胞,鐵沉積模型+中藥組為復(fù)方肝毒清(按細(xì)胞毒性實驗確定的最大無毒濃度)處理的鐵沉積模型組HSC-T6細(xì)胞。溫育24小時后,免疫組化檢測α-SMA的表達(dá);定量PCR法檢測HSC-T6細(xì)胞TGF-β_1 mRNA的表達(dá);TUNEL法檢測HSC-T6細(xì)胞的凋亡;電鏡觀察HSC-T6細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)。 (二)動物實驗:鐵沉積于HSC細(xì)胞在DMN誘導(dǎo)大鼠肝纖維化中的作用及復(fù)方肝毒清的干預(yù)機(jī)理 75只SD大鼠隨機(jī)分為空白對照組(12只)、模型組(15只)、模型+去鐵銨組(12只)、模型+秋水仙堿組(12只)、模型+中藥復(fù)方肝毒清大劑量組(12只)、模型+中藥復(fù)方肝毒清小劑量組(12只)共6組。鐵沉積大鼠肝纖維化模型造模方法為:用生理鹽水配制1:100(V/V)的二甲基亞硝胺(DMN)稀釋溶液,每周前3天對大鼠進(jìn)行腹腔注射,劑量為10μL DMN/kg體重,共4周,空白對照組腹腔注射生理鹽水。從造模第2周開始,模型+秋水仙堿組按照秋水仙堿0.1mg/kg體重灌胃,1次/日×3周;模型+中藥復(fù)方大、小劑量組分別以20g/kg、5g/kg體重灌胃,1次/日×3周。模型組及空白對照組均灌胃生理鹽水10ml/kg,1次/日×3周。從造模第3周開始,模型+去鐵銨組以去鐵銨100mg/kg腹腔注射,3次/周×2周。從開始造模到試驗結(jié)束觀察記錄動物死亡情況。實驗結(jié)束時摘眼球取血收集血清,并取左前葉肝臟,部分置于Bouin's固定液中固定,另取50mg左右肝組織洗凈后置于Trizol中并凍存于—70℃待檢,剩余部分—70℃冷凍保存。取肝組織左葉分別行HE染色、Masson染色、普魯士藍(lán)染色、普魯士藍(lán)和α-SMA雙染色作組織病理學(xué)觀察;電鏡觀察肝組織超微結(jié)構(gòu);ELISA法檢測大鼠血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白;采用火焰原子吸收光譜法測定大鼠肝組織肝鐵濃度;采用AU400型奧林巴斯全自動生化分析儀測定肝功能、血清鐵和血脂;定量PCR法檢測TGF-β_1 mRNA的表達(dá)。 三、結(jié)果 (一)細(xì)胞實驗:鐵沉積于HSC細(xì)胞對肝纖維化的影響及復(fù)方肝毒清的干預(yù)作用 1.建立鐵沉積HSC細(xì)胞模型 經(jīng)普魯士藍(lán)染色后,鏡下HSC細(xì)胞核呈紅色,鐵沉積模型組細(xì)胞可見藍(lán)色鐵顆粒沉積于細(xì)胞質(zhì)中,鐵沉積模型+去鐵銨組細(xì)胞質(zhì)中亦見不同程度藍(lán)色鐵顆粒沉積,但較鐵沉積模型組明顯減少。正常對照組細(xì)胞未見鐵顆粒沉積。 2.鐵沉積于HSC細(xì)胞對其活化和轉(zhuǎn)歸的影響及去鐵銨的干預(yù)作用 免疫組化結(jié)果顯示,鏡下可見正常對照組HSC細(xì)胞明顯活化,α-SMA大量表達(dá)。鐵沉積模型組HSC細(xì)胞α-SMA亦大量表達(dá)。而去鐵銨組HSC細(xì)胞α-SMA表達(dá)較正常對照組和鐵沉積模型組明顯減少,說明細(xì)胞活化受到不同程度抑制。 HSC細(xì)胞Ⅰ型膠原、TGF-β_1 mRNA表達(dá)結(jié)果顯示,與對照組比較,鐵沉積模型組Ⅰ型膠原mRNA表達(dá)顯著增強(P＜0.01),而TGF-β_1 mRNA表達(dá)無顯著差異(P＞0.05)。50μM去鐵銨和25μM去鐵銨均能下調(diào)Ⅰ型膠原、TGF-β_1 mRNA的表達(dá)(P＜0.01),且50μM去鐵銨組優(yōu)于25μM去鐵銨組(P＜0.01)。提示去鐵治療能在轉(zhuǎn)錄水平抑制Ⅰ型膠原和TGF-β_1的分泌。 HSC細(xì)胞凋亡的病理結(jié)果顯示,正常對照組、鐵沉積模型組HSC細(xì)胞未見或僅見有較少細(xì)胞發(fā)生凋亡。而去鐵銨組HSC細(xì)胞則見明顯細(xì)胞凋亡,凋亡細(xì)胞的細(xì)胞核呈棕褐色,并可見凋亡小體。 電鏡結(jié)果顯示,正常對照組HSC細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器結(jié)構(gòu)如線粒體、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形態(tài)正常。鐵沉積模型組出現(xiàn)大批雙核細(xì)胞,細(xì)胞質(zhì)中線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器明顯減少。去鐵銨組HSC細(xì)胞發(fā)生凋亡,其特點是凋亡細(xì)胞形態(tài)變小,核染色體堆積,線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器明顯減少,代之以大量空泡。 3.復(fù)方肝毒清對鐵沉積誘導(dǎo)HSC細(xì)胞活化和轉(zhuǎn)歸的干預(yù)作用 免疫組化結(jié)果顯示,鐵沉積模型+中藥組HSC細(xì)胞α-SMA表達(dá)較正常對照組和鐵沉積模型組明顯減少,說明細(xì)胞活化受到不同程度抑制。 HSC細(xì)胞TGF-β_1 mRNA表達(dá)結(jié)果顯示,鐵沉積模型+中藥組TGF-β_1 mRNA的表達(dá)不同程度下調(diào)(P＜0.05),提示中藥復(fù)方能在轉(zhuǎn)錄水平抑制TGF-β_1的分泌。 HSC細(xì)胞凋亡的病理結(jié)果顯示,鐵沉積模型+中藥組HSC細(xì)胞可見明顯細(xì)胞凋亡,凋亡細(xì)胞的細(xì)胞核呈棕褐色,并可見凋亡小體。 電鏡結(jié)果顯示,鐵沉積模型+中藥組HSC細(xì)胞發(fā)生凋亡,其特點是凋亡細(xì)胞形態(tài)變小,核染色體堆積,線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器明顯減少,代之以大量空泡。 (二)動物實驗:鐵沉積于HSC細(xì)胞在DMN誘導(dǎo)大鼠肝纖維化中的作用及復(fù)方肝毒清的干預(yù)機(jī)理 1.DMN誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白的變化:對大鼠血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白的檢測發(fā)現(xiàn),與對照組比較,模型組血清鐵蛋白明顯增加(P＜0.05),模型+去鐵銨組血清鐵蛋白有所減少,但無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);而與模型組比較,模型+去鐵銨組血清鐵蛋白明顯減少,有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。就轉(zhuǎn)鐵蛋白而言,與對照組比較,模型組血清轉(zhuǎn)鐵蛋白明顯減少(P＜0.01),模型+去鐵銨組血清鐵蛋白雖有所減少,但無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05):與模型組比較,模型+去鐵銨組血清轉(zhuǎn)鐵蛋白明顯增加,有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.01)。結(jié)果表明,在鐵沉積大鼠模型中,鐵含量增加伴隨著血清轉(zhuǎn)鐵蛋白水平減少。 2.DMN誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠肝組織肝鐵濃度的變化:對大鼠肝組織肝鐵濃度的檢測發(fā)現(xiàn),與對照組比較,模型組和模型+去鐵銨組肝鐵濃度明顯增加(P＜0.01或P＜0.05),而與模型組比較,模型+去鐵銨組肝鐵濃度明顯減少(P＜0.05)。 3.DMN誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠中鐵沉積于HSC細(xì)胞的組織病理學(xué)觀察:普魯士藍(lán)染色結(jié)果顯示,在模型組,深藍(lán)色鐵顆粒主要沿小葉間隔分布,且大部分鐵沉積在細(xì)胞外;模型+去鐵銨組鐵顆粒分布較模型組有所減少;正常組肝細(xì)胞排列整齊,無鐵負(fù)載。 普魯士藍(lán)和α-SMA雙染色結(jié)果顯示,與深藍(lán)色鐵顆粒分布一致,在壞死區(qū)周圍,可見大量α-SMA表達(dá)陽性的HSC細(xì)胞,并且鐵顆粒沉積于HSC細(xì)胞中。 4.去鐵治療和中藥復(fù)方對DMN誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠肝功能、血清鐵和血脂的影響:大鼠肝功能、血清鐵和血脂的檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn),模型組ALT明顯升高(P＜0.01),同時ALB、G水平顯著降低(P＜0.01)。去鐵銨、秋水仙堿、中藥大小劑量均能降低ALT水平,其中,去鐵銨、中藥大小劑量組優(yōu)于秋水仙堿組(P＜0.01或P＜0.05)。就降低AST水平而言,去鐵銨和中藥小劑量組無顯著差異(P＞0.05),但均優(yōu)于秋水仙堿組(P＜0.01或P＜0.05)。對于提升ALB水平,中藥大劑量組優(yōu)于去鐵銨、秋水仙堿和中藥小劑量組(P＜0.01或P＜0.05)。對于G而言,去鐵銨、秋水仙堿、中藥小劑量均能降低G水平(P＜0.01或P＜0.05)。另外,去鐵銨能顯著降低血清鐵和TG水平(P＜0.01或P＜0.05),而秋水仙堿和中藥大小劑組均不能降低血清鐵、TG和CHOL(P＞0.05)。 5.去鐵治療和中藥復(fù)方對DMN誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠肝組織病理學(xué)的影響:HE染色結(jié)果顯示,正常對照組肝臟肝板以中央靜脈為中心呈條索狀,向四周放射樣排列,板間有不規(guī)則肝竇,分布規(guī)律,無膠原纖維存在。模型組肝細(xì)胞變性壞死,肝小葉結(jié)構(gòu)破壞,纖維結(jié)締組織增生,假小葉形成。在纖維化組織周圍可見出血性壞死,并可見棕褐色顆粒樣物質(zhì)(鐵)沉積在肝組織中。模型+去鐵銨組、模型+秋水仙堿組、模型+中藥大劑量組、模型+中藥小劑量組肝細(xì)胞變性壞死有所減輕,纖維結(jié)締組織、假小葉形成均不同程度減少。 Masson染色結(jié)果顯示,正常組僅在匯管區(qū)和中央靜脈壁見少量膠原纖維。模型組大鼠肝組織膠原增生明顯,大量較厚的纖維間隔,向肝小葉內(nèi)伸展,分割包繞肝組織,形成假小葉。模型+去鐵銨組、模型+秋水仙堿組、模型+中藥大劑量組、模型+中藥小劑量組大鼠纖維組織增生程度明顯減輕,纖維間隔變窄,著色淺,假小葉較少。 電鏡下觀察,正常對照組大鼠肝細(xì)胞呈多面體,肝細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器結(jié)構(gòu)如線粒體、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形態(tài)正常,肝細(xì)胞核為圓形或橢圓形,雙層膜完整,核孔清楚。鐵沉積模型組肝細(xì)胞內(nèi)可見大量脂滴,Disse腔充滿大量紅細(xì)胞,其它肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)變化包括線粒體空泡化,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張,呈大囊泡。模型+去鐵銨組肝細(xì)胞可見脂滴與紅細(xì)胞明顯減少,核染色體堆積,細(xì)胞形態(tài)變小,線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器明顯減少。模型+秋水仙堿組、模型+中藥大劑量組、模型+中藥小劑量組脂肪變性和出血較鐵沉積模型組不同程度減輕。 6.去鐵治療和中藥復(fù)方對DMN誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠肝組織膠原的影響:對鐵沉積大鼠肝組織膠原的Ridit分析顯示,6組總體平均Ridit值不等或不全相等(χ~2=44.2236,v=5,P＜0.01)。進(jìn)一步進(jìn)行多樣本兩兩比較的秩和檢驗(采用Nemenyi法),結(jié)果顯示,與對照組比較,模型組、模型+秋水仙堿組、模型+中藥小劑量組膠原沉積顯著增強(P＜0.05);但與模型組比較,模型+去鐵銨組、模型+中藥小劑量組膠原沉積明顯減少(P＜0.05);與模型+去鐵銨組比較,模型+秋水仙堿組、模型+中藥大劑量組、模型+中藥小劑量組膠原沉積無顯著差異(P＞0.05)。 7.去鐵治療和中藥復(fù)方對DMN誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠肝組織TGF-β_1 mRNA表達(dá)的影響:大鼠肝組織TGF-β_1 mRNA的表達(dá)結(jié)果顯示,與對照組比較,模型組及其它各處理組TGF-β_1 mRNA表達(dá)顯著增強(P＜0.01);但與模型組比較,模型+去鐵銨組、模型+秋水仙堿組、模型+中藥小劑量組、模型+中藥大劑量組TGF-β_1mRNA表達(dá)明顯下降(P＜0.01);對于下調(diào)TGF-β_1 mRNA的表達(dá),去鐵銨、中藥大、小劑量明顯優(yōu)于秋水仙堿(P＜0.01);其中,模型+中藥大劑量組與模型+中藥小劑量組相比較,無顯著差異(P＞0.05)。 四、結(jié)論 1.細(xì)胞實驗:外源性鐵能夠沉積于HSC細(xì)胞,誘導(dǎo)HSC細(xì)胞活化并促進(jìn)肝纖維化的持續(xù)進(jìn)展。去鐵銨能使HSC細(xì)胞活化受到不同程度抑制,甚至誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)為靜止或發(fā)生細(xì)胞凋亡。復(fù)方肝毒清能在體外發(fā)揮抗肝纖維化作用,其機(jī)理與其通過抑制TGFβ_1的分泌,抑制HSC細(xì)胞活化;誘導(dǎo)HSC細(xì)胞轉(zhuǎn)為靜止或發(fā)生細(xì)胞凋亡有關(guān)。 2.動物實驗:在DMN誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠中,伴隨著膠原的沉積和肝細(xì)胞變性壞死,鐵不僅沉積于肝組織,而且鐵沉積于HSC細(xì)胞;用去鐵銨治療后,肝組織鐵沉積明顯減少,肝組織膠原染色程度和肝細(xì)胞變性壞死明顯減輕,TGF-β_1 mRNA表達(dá)下調(diào),提示肝組織鐵沉積是DMN誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化形成的促進(jìn)因素之一,其機(jī)制與鐵沉積于HSC細(xì)胞并促進(jìn)HSC細(xì)胞活化有關(guān)。復(fù)方肝毒清能保護(hù)肝細(xì)胞,改善肝功能;在轉(zhuǎn)錄水平抑制TGFβ_1的分泌,抑制HSC細(xì)胞活化;抑制膠原纖維的增生,從而起到抗肝纖維化作用。
【圖文】：
鐵轉(zhuǎn)運機(jī)制.①二價鐵通過DMTI介導(dǎo)轉(zhuǎn)運入十二指腸內(nèi)皮細(xì)胞;②腸內(nèi)皮細(xì)胞(和巨噬細(xì)胞)中的鐵通過運鐵素介導(dǎo)轉(zhuǎn)運至血液循環(huán);③循環(huán)中的鐵通過轉(zhuǎn)鐵蛋白受體2與HFE蛋白
各組對大鼠血清鐵蛋白的影響
【學(xué)位授予單位】：廣州中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2009
【分類號】：R575.2;R285
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5 記者 胡德榮;動物實驗表明—— 一抗腫瘤藥可改善肝纖維化癥狀[N];健康報;2011年
6 吳楊 楊蘇河;減緩肝纖維化進(jìn)程[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報;2001年
7 胡德榮;肝纖維化研究多步推進(jìn)[N];健康報;2004年
8 ;什么是肝纖維化[N];健康報;2005年
9 記者 張旭;新型無創(chuàng)肝纖維化檢測儀可避免75%的肝活檢[N];中國醫(yī)藥報;2009年
10 廣文;治療肝病 阻斷肝纖維化是關(guān)鍵[N];健康報;2009年
相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條
1 李志紅;酒精性肝纖維化中醫(yī)證候特點和慢肝消抗酒精性肝纖維化的分子機(jī)制[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2004年
2 段志軍;肝纖維化形成中MMP-1、TIMP-1表達(dá)及益氣軟肝方保護(hù)作用的實驗研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2003年
3 強暉;肝纖維化相關(guān)基因的篩選及其功能初步研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2003年
4 畢紅征;RF膠囊抗肝纖維化作用及機(jī)理研究[D];成都中醫(yī)藥大學(xué);2005年
5 朱冰;抗纖Ⅰ號方藥抗實驗性大鼠肝纖維化作用及其分子機(jī)制研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2003年
6 彭彥輝;中藥和硒對慢性肝纖維化的預(yù)防和治療作用及其機(jī)理研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2002年
7 翁紅雷;干擾素-γ抗肝纖維化動物實驗和臨床研究[D];浙江大學(xué);2002年
8 吳曉玲;紅景天甙對肝纖維化大鼠TGFβ-Smad信號通路的影響[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2005年
9 段穎華;合俞會配穴法治療肝纖維化的探討及實驗研究[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2010年
10 劉文濱;反義TIMP-1表達(dá)質(zhì)粒對實驗性肝纖維化影響的體外研究[D];復(fù)旦大學(xué);2003年
相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條
1 邢陸;加味越鞠丸治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床研究[D];遼寧中醫(yī)學(xué)院;2002年
2 閻文昭;肝組織與血清轉(zhuǎn)化生長因子β_1表達(dá)水平與病毒性肝炎患者肝纖維化的關(guān)系[D];河北醫(yī)科大學(xué);2003年
3 陸亞琴;地龍2號抑制實驗性大鼠肝纖維化的基礎(chǔ)研究[D];東南大學(xué);2004年
4 馮璇;復(fù)方歸芪顆粒治療肝纖維化的實驗研究[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2010年
5 李一;趨化因子CXCL9及其受體CXCR3在肝纖維化損傷中的基因表達(dá)變化研究[D];上海交通大學(xué);2011年
6 薛苗;CTGF特異性小分子干擾RNA對大鼠肝纖維化逆轉(zhuǎn)的影響[D];蘭州大學(xué);2011年
7 尹旭;海鞘醇類似物L(fēng)QC-X6抗實驗性肝纖維化的研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2011年
8 鄭力搏;PTEN在CCl_4誘導(dǎo)大鼠肝纖維化和自發(fā)逆轉(zhuǎn)肝組織中的動態(tài)表達(dá)及其與在體肝星狀細(xì)胞增殖、凋亡的關(guān)系[D];河北醫(yī)科大學(xué);2011年
9 李成泰;悅肝膠囊Ⅱ?qū)嶒炐源笫蟾卫w維化防治作用的研究[D];延邊大學(xué);2003年
10 廖丹;TGF-β1和smad4mRNA在病毒性肝炎肝纖維化中的表達(dá)及意義[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2003年
本文編號：
2655628
