【摘要】：背景和目的 潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)是一種病因尚不十分清楚的慢性非特異性結(jié)腸炎癥性疾病,和克羅恩病(Crohn disease, CD)同屬于炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)范疇。近十余年來,我國炎癥性腸病的發(fā)病率呈迅速上升趨勢。潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病機(jī)制尚未清楚闡明,目前普遍認(rèn)為與遺傳易感性、腸道菌群和黏膜免疫反應(yīng)有關(guān),其中遺傳易感性是關(guān)鍵的易感因素。而基因遺傳易感性與IBD的發(fā)生、臨床表型、對藥物治療的反應(yīng)等多方面密切相關(guān)。近十年來,與臨床表型和藥物治療密切關(guān)聯(lián)的易感基因,多藥耐藥基因1(multidrug resistance gene-1, ABCB1/MDR1)和巨噬細(xì)胞游走抑制因子(macrophage migration inhibitory factor, MIF)的基因多態(tài)性成為熱點(diǎn)基因。MDR1和MIF這兩個(gè)基因在中國疾病人群的重要性尚未可知,為了揭示中國UC疾病人群中與臨床分型和治療療效密切相關(guān)的基因,為了尋找中國疾病人群的預(yù)后和治療療效預(yù)測指標(biāo),本研究將對MDR1基因的C3435T、C1236T位點(diǎn)和MIF基因的-173G/C位點(diǎn)進(jìn)行基因分型檢測,探討MDRl和MIF基因多態(tài)性與UC疾病發(fā)生、臨床表型和糖皮質(zhì)激素療效之間的關(guān)聯(lián)性。 方法 本研究共收集在北京協(xié)和醫(yī)院住院的潰瘍性結(jié)腸炎患者165例,其中男性83例(50.3%,女性82例(49.7%),中位診斷年齡為39(31～51)歲。其中137例(83.6%)曾口服或靜脈糖皮質(zhì)激素,其中43.8%為激素有效,39.4%為激素依賴,16.8%為激素抵抗。按照年齡性別匹配原則,收集健康對照199例,用Taqman熒光探針法對MDR1基因C3435T位點(diǎn)、C1236T位點(diǎn)和MIF基因-173G/C位點(diǎn)進(jìn)行基因分型檢測,并分析上述基因多態(tài)性與UC易感性、臨床表型和激素療效之間關(guān)系。 結(jié)果 第一部分：中國漢族人群MDRl和MIF基因多態(tài)性與潰瘍性結(jié)腸炎易感性和臨床表型的關(guān)聯(lián)性研究 1.MDRl基因C3435T位點(diǎn)、C1236T位點(diǎn)和MIF基因-173G/C位點(diǎn)的基因多態(tài)性與UC易感性之間未見關(guān)聯(lián),但與部分臨床表型相關(guān)。 2.攜帶MDR1CC1236基因型的個(gè)體出現(xiàn)UC早發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)是攜帶1236CT+TT個(gè)體的3.524(1.326～9.365)倍(P=-0.013)。 3.攜帶-173CC+CG基因型的個(gè)體,出現(xiàn)E3的風(fēng)險(xiǎn)是攜帶-173GG個(gè)體的0.466(0.236～0.918)倍(P=0.036)。C3435和C1236T與病變范圍未見相關(guān)性。攜帶1236CT基因型的個(gè)體,出現(xiàn)臨床嚴(yán)重程度為中重度的風(fēng)險(xiǎn)是攜帶1236TT個(gè)體的2.726(1.093～6.799)倍(P=0.031)。 4.攜帶1236CT的個(gè)體出現(xiàn)Mayo2-3分的風(fēng)險(xiǎn)為攜帶1236TT的0.190(0.056～0.643)(P=0.008)； 5.攜帶CC1236基因型的個(gè)體,出現(xiàn)Mayo2-3分的風(fēng)險(xiǎn)為攜帶1236CT+TT的0.182(0.062-0.537)倍。(P=0.004)C3435T和-173G/C與內(nèi)鏡下Mayo評分之間未見相關(guān)性。 第二部分：中國漢族人群MDRl和MIF基因多態(tài)性與潰瘍性結(jié)腸炎激素療效的關(guān)聯(lián)性研究及激素依賴/抵抗的預(yù)測因子 比較激素依賴組和激素有效組,單因素分析發(fā)現(xiàn)MDRl基因C1236T位點(diǎn)和MIF基因-173G/C位點(diǎn)與激素依賴相關(guān)；未發(fā)現(xiàn)MDR1基因C3435T位點(diǎn)的分布與激素依賴之間存在相關(guān)性。多因素分析結(jié)果提示攜帶MDR13435TT\3435CT的個(gè)體較攜帶CC3435的個(gè)體出現(xiàn)激素依賴的風(fēng)險(xiǎn)降低(OR=0.183,95%CI:0.039～0.856; P=0.031; OR=0.268,95%CI:0.094～0.768, P=0.014;攜帶MIF-173CG的個(gè)體較攜帶MIF-173CC的個(gè)體出現(xiàn)激素依賴的風(fēng)險(xiǎn)增加(OR=5.637,95%CI:1.980-16.046; P=0.001)多因素分析還發(fā)現(xiàn),廣泛型結(jié)腸炎患者出現(xiàn)激素依賴的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于直腸炎和左半結(jié)腸炎患者(OR=7.602,95%CI:2.223～26.001;P=0.001); ESR加快的患者出現(xiàn)激素依賴的風(fēng)險(xiǎn)降低三分之二(OR=0.312,95%CI:0.119～0.818;P=0.018)。 比較激素抵抗組和激素有效組,單因素和多因素分析均為發(fā)現(xiàn)上述三個(gè)位點(diǎn)與激素抵抗相關(guān)。多因素分析提示,廣泛型結(jié)腸炎患者出現(xiàn)激素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)是直腸炎和左半結(jié)腸炎患者的6.604(1.104～39.510)倍(P=0.039)；合并CMV感染的患者,出現(xiàn)激素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(OR=10.681,95%CI:1.490～76.549; P=0.006);中度貧血也是激素抵抗的危險(xiǎn)因素之(OR=3.247,95%CI:1.066～9.890; P=0.006) 結(jié)論 1、MDRl基因C3435T位點(diǎn)、C1246T位點(diǎn)和MIF基因-173G/C位點(diǎn)與中國漢族人群UC易感性無關(guān)。 2、MDRl基因C1236T位點(diǎn)與發(fā)病早、病情重、結(jié)腸病變重有關(guān),MIF基因-173G/C位點(diǎn)與廣泛型結(jié)腸炎相關(guān),MDR1基因與C3435T與UC臨床表型無關(guān)。 3、MDR1基因C3435T位點(diǎn)和MIF基因-173G/C位點(diǎn)與UC激素依賴相關(guān),與激素抵抗無關(guān)；MDR1基因C1236T位點(diǎn)與激素依賴或抵抗無關(guān)。 4、廣泛型結(jié)腸炎患者出現(xiàn)激素依賴的風(fēng)險(xiǎn)增加；廣泛型結(jié)腸炎、合并CMV感染、中度貧血的患者出現(xiàn)激素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)增加。
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R574.62

【共引文獻(xiàn)】

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2 王帆;馬敏星;潘華勤;李瑾;夏冰;;潰瘍性結(jié)腸炎患者首次糖皮質(zhì)激素治療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)預(yù)測因子分析[J];臨床消化病雜志;2014年03期

3 張磊;;硫唑嘌呤(AZA)治療頑固性潰瘍性結(jié)腸炎的臨床觀察[J];中國繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育;2015年06期

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本文編號：2554593