發(fā)布時間：2019-07-08 14:30

【摘要】：研究背景幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori,H pylori)是一種螺旋狀的,微量需氧的革蘭氏陰性桿菌。感染H pylori能夠引起消化不良、胃炎、消化道潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue,MALT)淋巴瘤以及胃癌等疾病。令人驚奇的是,很多消化系統(tǒng)外疾病,如血液系統(tǒng)異常、心血管疾病以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生也被證明與H pylori感染有關(guān)。H pylori是對人類最具感染性的病原體之一,1994年,世界癌癥研究機構(gòu)已經(jīng)明確將H pylori列為第I類致癌因子。為了有效的治療H pylori,世界各國和各地區(qū)提出了多種根除治療方法。2002年,歐洲Maastricht共識提出將標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法(質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)與克拉霉素和阿莫西林聯(lián)合使用,或PPI與克拉霉素和甲硝唑聯(lián)合使用)作為根除H pylori的推薦療法。該指南和其他研究也證明,以枸櫞酸鉍雷尼替丁為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法,即將枸櫞酸鉍雷尼替丁與三種抗生素(克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑)中的其中任意兩種聯(lián)合使用,能達到與標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法相同的療效。然而,由于H pylori耐藥菌株的出現(xiàn),不良事件(adverse events,AEs)的發(fā)生以及依從性的下降等原因,這些推薦的根除療法的有效性不斷下降,在一些研究報道中,這些療法的有效率已不足70%。為了尋找更為有效的治療方法,大量的研究不斷涌現(xiàn),出現(xiàn)了很多新的治療方案。這些治療方案包括:序貫療法(前五天聯(lián)合使用PPI與阿莫西林,后五天聯(lián)合使用PPI、克拉霉素和阿莫西林或一種硝基咪唑類抗生素)、鉍劑四聯(lián)療法(聯(lián)合使用鉍劑、PPI和兩種抗生素)、伴同療法(聯(lián)合使用PPI和三種抗生素)、左氧氟沙星三聯(lián)療法(聯(lián)合使用PPI、左氧氟沙星和一種其他的抗生素)以及混合療法(前七天聯(lián)合使用PPI和阿莫西林,后七天聯(lián)合使用PPI、阿莫西林、克拉霉素和一種硝基咪唑類抗生素)等。先前的研究證明,在標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法使用的過程中聯(lián)合益生菌,可以提高根除率,因此,聯(lián)合益生菌的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法也成為了一種可供選擇的治療方案。在大量的臨床研究中,根除療法不僅藥物聯(lián)合方案多樣,療程也可有不同。通常情況下,標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法、枸櫞酸鉍雷尼替丁為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法、左氧氟沙星三聯(lián)療法、鉍劑四聯(lián)療法、伴同療法和聯(lián)合益生菌的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的療程可以為7天,并可以延長至10天或14天,序貫療法的療程通常為10天,并可以延長至14天,混合療法的療程通常為14天。已有研究證明,療程的長短可能對治療的療效和耐受性有影響。盡管當(dāng)前H pylori根除療法不斷涌現(xiàn),國內(nèi)外的研究仍主要為單個隨機對照試驗(randomized controlled trials,RCTs),質(zhì)量參差不齊,樣本量多偏小,因此研究的結(jié)果缺乏說服力。并且在同一RCT中同時比較多種療法的情況罕見,加上不同的療法可以有不同的療程,因此在單個臨床研究中難以評定哪一種療法最為有效且耐受性好,使用何種療程療效最佳。另外,目前很多療法之間沒有使用RCTs進行過直接比較,使得傳統(tǒng)meta分析在多種療法的療效評定中也顯得無能為力。當(dāng)沒有直接比較的證據(jù),又需要從眾多干預(yù)措施中選擇對干預(yù)對象效果最優(yōu)的干預(yù)措施時,就需要運用網(wǎng)狀meta分析這樣一種非常有效的研究方法了。網(wǎng)狀meta分析可以同時對多種直接或間接相聯(lián)系的干預(yù)措施進行評價,定量比較每種措施的療效和耐受性,并對其進行排序,從而篩選出最有效的以及耐受性最好的干預(yù)措施,最大限度的提高臨床療效,降低治療成本和AEs的發(fā)生率。本研究旨在H pylori根除治療研究中首次使用網(wǎng)狀meta分析的方法,評價多種不同療程的H pylori根除療法的療效和耐受性,為臨床實踐和決策提供高質(zhì)量的依據(jù)。研究目的(1)按照意向治療(intention-to-treat,ITT)分析,比較多種H pylori根除療法的有效性;(2)比較各種H pylori根除療法的耐受性高低,即對總體AE及各種常見AEs的發(fā)生率進行比較。研究方法對Pub Med、Embase以及Cochrane Library等綜合數(shù)據(jù)庫進行全面的文獻檢索。納入了7天標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法、10/14天標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法、7天枸櫞酸鉍雷尼替丁為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法、10/14天枸櫞酸鉍雷尼替丁為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法、7天左氧氟沙星三聯(lián)療法、10/14天左氧氟沙星三聯(lián)療法、7天鉍劑四聯(lián)療法、10/14天鉍劑四聯(lián)療法,7天伴同療法、10/14天伴同療法、7天聯(lián)合益生菌的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法、10/14天聯(lián)合益生菌的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法、10/14天序貫療法以及14天混合療法之間相互比較的全文報道的RCTs。本研究中納入的研究對象為平均年齡大于等于18周歲,之前未接受過H pylori根除治療的患者,患者的國籍、種族、疾病的嚴(yán)重程度與患病時間不限,排除合并有腫瘤、腎功能不全等合并癥的人群。本研究的主要結(jié)局指標(biāo)為H pylori根除治療的有效性指標(biāo),即按照ITT分析的根除率。本研究的次要結(jié)局指標(biāo)為耐受性指標(biāo),即AEs的發(fā)生率。對納入的研究使用Cochrane協(xié)作組偏倚評估工具和Jadad量表進行方法學(xué)質(zhì)量評估。本研究使用Review Manager 5.3軟件和Meta Analyst 3.13軟件對結(jié)局指標(biāo)的效應(yīng)比較結(jié)果進行傳統(tǒng)meta分析。本研究的結(jié)局變量均為計數(shù)資料,傳統(tǒng)meta分析的合并效應(yīng)量為相對危險度(relative risk,RR)及其95%置信區(qū)間(confidence intervals,CIs)。在進行傳統(tǒng)meta分析時應(yīng)用隨機效應(yīng)模型,以評估研究間和研究內(nèi)部的變異情況,提供更為保守的預(yù)測。使用Cochran Q檢驗和I2指數(shù)評估研究的異質(zhì)性。本研究使用Stata 11.0及Win BUGS 1.4.3軟件進行網(wǎng)狀meta分析。網(wǎng)狀meta分析的合并效應(yīng)量為相對危險度(relative risk,RR)及其95%可信區(qū)間(credible intervals,Cr Is)。同時還運用網(wǎng)狀meta分析計算了各種根除療法有效性和耐受性指標(biāo)的絕對效應(yīng)值,并根據(jù)不同H pylori根除療法的有效性和耐受性高低進行了相對排序。由于本研究使用隨機效應(yīng)模型分析時,所獲得的估計效應(yīng)比固定效應(yīng)模型的估計效應(yīng)擬合優(yōu)度更好,且隨機效應(yīng)模型的估計效應(yīng)更為保守,因此本文中使用隨機效應(yīng)模型進行網(wǎng)狀meta分析。按照國籍,本研究對納入文獻數(shù)量大于5篇的國家的主要結(jié)局指標(biāo)進行了網(wǎng)狀meta分析的亞組分析。通過隨機效應(yīng)的meta回歸模型檢測預(yù)先指定的研究因素(平均年齡、性別比、從治療結(jié)束到判斷是否根除的中間觀察時間及Jadad評分)在納入研究間的相似性。使用環(huán)特異性的一致性檢驗來評估主要結(jié)局指標(biāo)直接證據(jù)和間接證據(jù)的一致性情況。使用敏感性分析檢測根據(jù)文獻質(zhì)量、發(fā)表年份以及樣本量改變?nèi)脒x標(biāo)準(zhǔn)對網(wǎng)狀meta分析主要結(jié)局指標(biāo)的影響。繪制主要結(jié)局指標(biāo)的Funnel漏斗圖,觀察其對稱性以評估發(fā)表偏倚。研究結(jié)果(1)納入研究基本特征和研究質(zhì)量:本研究共納入143篇RCTs文獻。共有32056名研究對象參與了有效性研究。H pylori患者的平均年齡為47歲,約53%的患者為男性。約58%的研究正確交代了隨機序列產(chǎn)生的過程,只有23%的研究正確交代了分配隱藏的具體過程,僅有9.8%的研究提及對治療對象和治療方法的實施者使用了盲法,部分研究沒有報道失訪的人數(shù)和理由。(2)有效性結(jié)果:(1)傳統(tǒng)meta分析結(jié)果:在對有效性結(jié)局指標(biāo)進行直接比較時,根除療法間差異有統(tǒng)計學(xué)意義的有:7天伴同療法、10/14天序貫療法、10/14天標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法、10/14天鉍劑四聯(lián)療法、7天聯(lián)合益生菌的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法以及7天枸櫞酸鉍雷尼替丁為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法的根除效果均優(yōu)于7天標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法;10/14天伴同療法、10/14天聯(lián)合益生菌的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法、10/14天序貫療法以及10/14天左氧氟沙星三聯(lián)療法的根除效果優(yōu)于10/14天標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法;10/14天鉍劑四聯(lián)療法的根除效果優(yōu)于7天鉍劑四聯(lián)療法;10/14天聯(lián)合益生菌的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法根除率高于10/14天鉍劑四聯(lián)療法;10/14天左氧氟沙星三聯(lián)療法的根除率高于10/14天聯(lián)合益生菌的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法。(2)網(wǎng)狀meta分析結(jié)果:在本研究有效性的網(wǎng)狀meta分析比較結(jié)果中,與之前普遍推薦的7天標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法相比,除了7天左氧氟沙星三聯(lián)療法和7天鉍劑四聯(lián)療法以外,其余療法的有效性均優(yōu)于7天標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。延長療程,療法的有效率多獲得提高,除了伴同療法和枸櫞酸鉍雷尼替丁為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法不同的療程有效性相當(dāng)外,標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法、鉍劑四聯(lián)療法、左氧氟沙星三聯(lián)療法和聯(lián)合益生菌的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法以10/14天為療程時,根除率均比該療法以7天為療程時的有效率高,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。有效性的絕對效應(yīng)分析結(jié)果顯示,按照ITT分析,根除率最高的療法為7天伴同療法(根除率:94%,95%Cr I:89%-98%),接下來是10/14天伴同療法(根除率:91%,95%Cr I:87%-94%)、10/14天聯(lián)合益生菌的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法(根除率:90%,95%Cr I:85%-94%)、10/14天左氧氟沙星三聯(lián)療法(根除率:90%,95%Cr I:84%-94%)、14天混合療法(根除率:89%,95%Cr I:81%-94%)、10/14天序貫療法(根除率:87%,95%Cr I:85%-90%)、10/14天枸櫞酸鉍雷尼替丁為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法(根除率:86%,95%Cr I:78%-91%)以及10/14天鉍劑四聯(lián)療法(根除率:85%,95%Cr I:82%-89%)。7天標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的根除率最低(根除率:73%,95%Cr I:71%-75%)。相對排序的順序與絕對相應(yīng)分析結(jié)果的順序一致。(3)耐受性結(jié)果:網(wǎng)狀meta分析結(jié)果顯示,所有納入研究的療法都是可耐受的,延長療程可能會增加發(fā)生AEs的風(fēng)險。在總體AE發(fā)生率的研究中,7天聯(lián)合益生菌的三聯(lián)療法(發(fā)生任何一種AE的概率:14%,95%Cr I:9%-20%)和7天左氧氟沙星三聯(lián)療法(發(fā)生任何一種AE的概率:15%,95%Cr I:10%-21%)發(fā)生總AE的風(fēng)險低于7天標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。在總耐受性研究的相對排序結(jié)果中,這兩種療法的排名最佳。各種療法常見的AEs為腹痛或上腹痛、口味改變、頭痛以及腹瀉等,常見AEs的網(wǎng)狀meta分析結(jié)果顯示,各種療法的差異大多無統(tǒng)計學(xué)意義。(4)網(wǎng)狀meta分析假設(shè)的不一致性檢測、回歸分析、敏感性分析、亞組分析以及發(fā)表偏倚:基于環(huán)特異性的一致性檢驗結(jié)果表明,主要結(jié)局指標(biāo)的直接證據(jù)和間接證據(jù)間無顯著不一致性。敏感性分析顯示,研究的方法學(xué)質(zhì)量以及發(fā)表年份對主要結(jié)局指標(biāo)的效應(yīng)值無顯著影響。meta回歸結(jié)果表明,將平均年齡、性別比、Jadad分?jǐn)?shù)以及從治療結(jié)束到判斷根除的中間觀察時間納入回歸方程后,這些變量不會使主要結(jié)局指標(biāo)的效應(yīng)值發(fā)生重要的變化。亞組分析表明,按國籍進行亞組分析時,同一療法的根除率在各國的研究結(jié)果有所不同。對主要結(jié)局的漏斗圖進行觀察,未見明顯的發(fā)表偏倚。研究結(jié)論本研究首次使用網(wǎng)狀meta分析方法同時對多種不同療程的H pylori根除療法的有效性和耐受性進行系統(tǒng)評價,在對各種療法的有效性和耐受性進行定量比較的同時,進行了有效性和耐受性的相對排序,是迄今為止有關(guān)H pylori根除療法最為全面、系統(tǒng)的meta分析。本研究的研究結(jié)果表明,之前廣泛推薦的7天標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法,盡管有效,在與其他納入研究的療法相比時,在ITT分析中顯示出了最低的根除率。伴同療法、10/14天聯(lián)合益生菌的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法、10/14天左氧氟沙星三聯(lián)療法、14天混合療法、10/14天序貫療法、10/14天枸櫞酸鉍雷尼替丁為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法以及10/14天鉍劑四聯(lián)療法根除率較高,可能成為有希望的根除治療選擇。延長根除療法的治療療程,能夠提高根除率,而可能增加發(fā)生AE的風(fēng)險。目前有關(guān)H pylori的研究多集中在東亞、歐洲和中東等地,然而不同地區(qū)的抗生素耐藥狀況不同,這些地區(qū)證明有效的療法不一定同樣適用于其他地區(qū),因此需要更多來自各國的,大樣本的,設(shè)計完善的RCTs,這對于從繁多的根除療法中找出有效的療法至關(guān)重要。
文內(nèi)圖片：
圖片說明：納入文獻偏倚風(fēng)險評估
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【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R573.1
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本文編號：2511656