【摘要】：第一部分：全國糖代謝異�；颊咧靖位疾‖F(xiàn)況調查目的：調查全國15家三級甲等醫(yī)院糖調節(jié)受損(IGR)、新診斷2型糖尿病(NT2DM)及已診斷2型糖尿病患者(KT2DM)脂肪肝患病現(xiàn)況。旨在了解糖代謝異常者脂肪肝患病現(xiàn)況,不同原因脂肪肝的構成比,脂肪肝的嚴重程度,及其與代謝紊亂的關系。方法：本研究為橫斷面多中心研究,對2010年-2011年全國15家三級甲等醫(yī)院糖代謝異�；颊咧靖位疾‖F(xiàn)況進行調查,將受試者分為糖代謝正常人(NC)、IGR、 NT2DM及KT2DM四組,要求連續(xù)入組。采集人口學資料、現(xiàn)病史、既往史、人體學參數(shù),進行生化指標和肝臟普通超聲和定量超聲的檢測,共入組3158人,其中NC組898例(男/女344/554),IGR組503例(男/女240/263),NT2DM組521例(男/女301/220),KT2DM組1236例(男/女703/533)結果：1. NC、IGR、NT2DM、KT2DM組年齡分別為50.8±15.1歲,55.7±13.7歲,51.7±12.5歲,57.7±12.0歲；BMI分別為23.6±3.4 kg/m2,25.0±3.8 kg/m2, 25.8±3.9 kg/m2,25.5±4.2 kg/m2(P均0.01)。3053例受試者進行了肝酶檢測,29.5%的糖代謝異�；颊吒蚊冈龈�。ALT、AST、GGT或任意一項肝酶增高的檢出率在NC、IGR及NT2DM組有逐步上升趨勢,在KT2DM組低于NT2DM組(P0.01)。NC組中任意一項肝酶增高檢出率22.8%,ALT、AST、GGT增高的檢出率分別為：7.1%,5.4%,16.4%。IGR組中任意一項肝酶增高檢出率33.6%, ALT、AST、GGT增高的檢出率分別為：10.2%,7.9%,25.9%。NT2DM組中任意一項肝酶增高檢出率43.3%, ALT、AST、GGT增高的檢出率分別為：21.7%,14.2%,31.3%。KT2DM組中任意一項肝酶增高檢出率24.2%,ALT、AST、GGT曾高的檢出率分別為：8.6%,6.2%,17.1%。引起肝酶異常的原因以NAFLD為主,占84.7%,酒精性占8.5%,病毒性占4.3%。2.排除其他可能損肝的因素的受試者中,四組肝酶同樣發(fā)現(xiàn)上述趨勢。肝酶增高組BMI、DBP、TC、TG、FPG、2hPG、HbAlc高于肝酶正常組,年齡、糖尿病病程、HDL-c、LDL-c水平低于肝酶正常組(P均0.01)。單因素分析顯示,校正了性別、年齡、BMI后,ALT與腰圍、臀圍、腰臀比、HbAlc、FPG、 2hPG、TG呈正相關,與HDL-c呈負相關,KT2DM組中ALT與糖尿病病程呈負相關,反映肝纖維化簡易指標AST/ALT與糖尿病病程和增齡呈正相關。Logistic回歸分析結果顯示,肝酶增高在IGR組與HbA1c、TG呈正相關,與增齡呈負相關；在NT2DM組與BMI、TC呈正相關；在KT2DM組與HbAlc、TG、 FPG、UA呈正相關,與糖尿病病程呈負相關。3.2837例受試者進行了肝臟超聲的檢測,57.3%的糖代謝異常患者罹患脂肪肝。超聲診斷脂肪肝的檢出率在NC, IGR及NT2DM組逐步上升(P均0.01),KT2DM組脂肪肝檢出率低于NT2DM組(P0.01),在NC、IGR、NT2DM、 KT2DM分別為25.0%,47.1%,70.1%,56.2%。引起脂肪肝的原因以NAFLD為主,占86.3%,酒精性占7.6%,病毒性占3.2%。4.排除其他可能損肝的因素的受試者中,超聲診斷NAFLD的檢出率在NC、IGR, NT2DM、KT2DM中分別為25.4%,46.7%,70.2%,55.4%。NAFLD組代謝參數(shù)BMI、SBP、DBP、TC、TG、LDL-c、FPG、2hPG、HbA1c、尿ACR、ALT、 AST、GGT水平及糖尿病病程高于非NAFLD組,年齡、HDL-c水平低于非NAFLD組(P均0.01)。5. 2124例受試者進行了肝臟定量超聲的檢查,糖代謝異�；颊咧懈闻K脂肪含量(LFC)為14.3(7.4-23.8)%。LFC在NC、IGR及NT2DM組逐步上升(P均0.01),KT2DM組低于NT2DM組(P0.01)。在NC、IGR、NT2DM、KT2DM分別為9.8(6.1-15.5)%,11.6(6.8-21.5)%,18.5(9.0-28.4)%,13.5(7.1-21.6)%。排除其他可能損肝的因素的受試者中,LFC分別為9.7(6.1-15.5)%,11.7(6.9-21.6)%,18.3(8.9-27.5)%,13.5(6.8-22.5)%。以LFC四分位數(shù)分組,隨著LFC的增高,BMI從Q2起逐步增高(P0.05), TC (P0.05)、TG、 HbAlc、FPG、2hPG (P均0.01)在Q3 (LFC12.31%)時增高,血糖達到了糖尿病的診斷標準,HDL-c在Q3時降低(P0.01),這些代謝紊亂在Q4(LFC21.14%)進一步惡化。單因素分析顯示,校正了性別、年齡、BMI后,LFC與腰圍、腰臀比、TC、TG、FPG、2hPG、HbAlc呈正相關,與HDL-c呈負相關。在KT2DM組LFC和糖尿病病程呈負相關。多因素分析顯示：FPG與LFC、TG、LDL-c等呈正相關,與HDL-c、女性呈負相關。2hPG與LFC、TG、增齡等呈正相關,與HDL-c、女性呈負相關。LFC在NC組與FPG、BMI、TC呈正相關,與女性、增齡呈負相關；在IGR與HbAlc、BMI呈正相關,與增齡、HDL-c呈負相關；在NT2DM組與BMI、SBP、女性呈正相關,與增齡呈負相關；在KT2DM組與2hPG、BMI、TG呈正相關,與增齡呈負相關。結論1.糖代謝異常人群中肝酶、超聲診斷脂肪肝的檢出率以及LFC分別為：29.5%,57.3%,14.3(7.4-23.8)%。肝酶增高檢出率在NC、IGR、NT2DM、KT2DM組分別為22.8%,33.6%,43.3%,24.2%；超聲診斷的脂肪肝檢出率分別為25.0%,47.1%,70.1%,56.2%；LFC分別為9.8(6.1-15.5)%,11.6(6.8-21.5)%,18.5(9.0-28.4)%,13.5(7.1-21.6)%。2.糖代謝異常人群中,肝酶異常檢出率高,反映其可能存在肝臟炎癥。3.糖代謝異常和NAFLD互為促進因素,LFC增高是影響FPG和2hPG的危險因素,與糖脂代謝紊亂密切相關,啟動代謝紊亂的閾值為LFC12.31%。而血糖增高也加劇了LFC的增高。糖代謝異�；颊吒闻K病理特征與影響因素目的：采用肝臟活檢病理診斷,了解糖代謝異�；颊咧蠳AFLD的嚴重程度,以及相關危險因素。方法：本研究是一項橫斷面調查,對2012年1月至2014年1月我院內分泌科住院的伴有糖代謝異常的NAFLD患者61例,采集人口學資料、現(xiàn)病史、既往史、人體學參數(shù),進行生化指標、骨鈣素檢測及肝組織病理活檢,采用NAFLD活動性評分(NAS,0-8分)和肝纖維化(S0-4)分級了解其是否罹患非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及炎癥、纖維化程度及相關危險因素。結果：1.共61例伴有糖代謝異常的NAFLD患者納入研究,其中IGR組20例,T2DM組41例,年齡43.5±14.5歲,糖尿病病人糖尿病病程1(0-3)年,BMI 24.3±4.4 kg/m2,腰圍96.4±10.8cm, FPG5.8±1.4mmol/L,2hPG 12.5±4.5mmol/L, HbA1c 7.1±2.0%, ALT 89 (66-139) U/L, AST 58 (41-76) U/L, GGT62 (43-90) U/L。2.肝臟病理活檢結果顯示：所有受試者中確診NASH(NAS積分≥5分)者72.1%,可疑NASH (NAS積分3-4分)者21.3%,排除NASH者6.6%,NAS積分5.0(4.0-6.0),45.9%存在進展性纖維化(S≥2),32.8%為輕度纖維化(S1),21.3%無纖維化(SO),S分級為1.0(1.0-3.0)。T2DM中確診NASH者80.5%,可疑NASH者17.1%,56.1%為進展性纖維化；IGR中確診NASH者55.0%,30%為可疑NASH,25.0%為進展性纖維化。T2DM中NAS積分≥5分比例,NAS積分均值,進展性纖維化比例,S分級均值均高于IGR組(P均0.05)。3.肝酶正常的伴糖代謝異常的NAFLD患者共22例,肝臟病理活檢結果：所有受試者確診NASH者57.5%,可疑NASH者24.3%,27.3%存在進展性纖維化。T2DM中確診NASH者64.3%,可疑NASH者28.6%,35.7%為進展性纖維化；IGR中確診NASH者37.5%,25.0%為可疑NASH,12.5%為進展性纖維化,25.0%為輕度纖維化(S1)。4.NAS≥5組較NAS5組FPG、TG、4小時尿微量白蛋白(UAER) (P均0.05),ALT、AST增高(P均0.01)。5.S≥2組較S2組年齡、BMI、腰圍、HbA1c、空腹胰島素(INS 0)、球蛋白、AST(P均0.05)、2hPG、HOMA-IR(P均0.01)增高,白球比降低(P0.01)。6.進一步將受試者分為SO,S1-2,S3-4組,隨著纖維化程度的加重,2hPG有逐步增高趨勢。C肽30分鐘增量(△CP30)/血糖30分鐘增量(ABG30)和胰島素30分鐘增量(A130)/△BG30在S1-2組較S0組有增高趨勢,在S3-4組低于S0和S1-2組(P均0.05)。年齡(P0.05)、HOMA-IR (P0.01)在S3-4組增高。TG在S1-2組增高(P0.05), TC、HDL-C、LDL-C也見到了類似趨勢,但無顯著差異。7.偏相關分析顯示,校正了性別、年齡后,肝臟脂肪變性評分與腰圍、糖化白蛋白(GA)、ALT、UAER之間呈正相關；炎癥程度(G)分級與BMI、GA, ALI、AST、血糖曲線下面積(AUC BG)呈正相關,與△CP30、AI30呈負相關；NAS積分與2hPG、血糖曲線下面積(AUCBG)、ALT、AST及UAER呈正相關,與骨鈣素呈負相關；S分級與BMI、2hPG、AUC BG、ALT、AST之間呈正相關,與△CP30呈負相關。8.多因素分析顯示：性別、年齡強制進入模型,HbA1c (OR=1.451, P0.05)、增齡(OR=1.070, P0.05)、AST(OR=1.021, P0.05)與肝臟中重度炎癥(G2-3)呈正相關；BMI (OR=1.461, P0.01)、增齡(OR=I.109,P0.01)與肝臟進展性纖維化(S≥2)呈正相關。結論：1.糖代謝異常的NAFLD患者肝臟組織學病變嚴重,普遍存在炎癥及纖維化,確診NASH(NAS積分≥5分)者72.1%,可疑NASH(NAS積分3-4分)者21.3%,45.9%存在進展性纖維化(S≥2)。2.肝酶正常并不能排除炎癥、纖維化的存在。3.炎癥、纖維化和糖代謝異常互為促進因素,血糖增高是肝臟炎癥的危險因素,而肝臟炎癥、纖維化加劇了代謝紊亂,胰島素抵抗加重,胰島p細胞早相分泌最初分泌代償增高,然后明顯受損。第三部分：不同無創(chuàng)評分系統(tǒng)在糖代謝異�；颊咧性\斷肝臟炎癥和纖維化的價值目的：采用肝臟活檢病理NAFLD活動性評分(NAS),評估不同無創(chuàng)評分系統(tǒng)在糖代謝異常受試者中診斷肝臟炎癥、纖維化的價值。方法：研究對象同第二部分。利用肝臟活檢病理NAS評分系統(tǒng),對幾個無創(chuàng)性診斷NAFLD纖維化評分系統(tǒng)包括：NAFLD Fibrosis Score、AST/ALT比值、NAFLD liver fat score、API score、BARD score和FIB-4 score進行評估。采用ROC曲線下面積、計算靈敏度、特異度及陽性預測值(PPV)以及陰性預測值(NPV),評判以上無創(chuàng)性評分系統(tǒng)的價值。結果：1.以肝臟病理活檢為金標準,NAFLD liver fat score診斷中重度炎癥(G2-3)的ROC曲線下面積為0.741(P0.01),最佳臨界值為3.037,此時靈敏度85.7%,特異度63.1%, PPV 48.3%, NPV 93.5%; API的ROC曲線下面積為0.734(P0.01),最佳臨界值為0.546,此時靈敏度78.6%,特異度60.9%,PPV 34.5%,NPV90.6%; FIB4的ROC曲線下面積為0.703(P0.05),最佳臨界值為1.401,此時靈敏度64.3%,特異度71.7%, PPV 39.1%, NPV 86.8%; NAFLD fibrosis score, BARD score及AST/ALT無診斷價值(P均0.05)。所有無創(chuàng)評分系統(tǒng)中NAFLD liver fat score診斷中重度炎癥(G2-3)的ROC曲線下面積最大。2.以肝臟病理活檢為金標準,NAFLD liver fat score診斷進展性纖維化(S≥2)的ROC曲線下面積為0.725(P0.01),最佳臨界值為4.134,此時靈敏度46.7%,特異度93.7%, PPV 86.7%, NPV 66.7%; NAFLD fibrosis score 的 ROC曲線下面積為0.691(P0.05),最佳臨界值為-1.766,此時靈敏度85.7%,特異度50.0%,PPV 58.5%,NPV 80.0%; FIB4的ROC曲線下面積為0.673(P0.05),最佳臨界值為0.995,此時靈敏度78.6%,特異度66.2%,PPV 59.5%,NPV75.0%；API的ROC曲線下面積為0.660(P0.05),最佳臨界值為0.587,此時靈敏度64.3%,特異度75.0%, PPV 66.7%, NPV70.6%; BARD score 及 AST/ALT無診斷價值(P均0.05)。所有無創(chuàng)評分系統(tǒng)中NAFLD liver fat score診斷進展性纖維化(S≥2)的ROC曲線下面積最大。結論：1.在糖代謝異常人群中,NAFLD liver fat score、API score和FIB4score均能有效的診斷肝臟中重度炎癥；NAFLD liver fat score、NAFLD fibrosisscore、FIB4score和API score均能有效的診斷進展性纖維化。2.診斷中重度炎癥(G2-3)最佳的無創(chuàng)評分系統(tǒng)為NAFLD liver fat score。 NAFLD liver fat score、API score和FIB4score陰性預測值均很高,可以可靠地排除肝臟中重度炎癥。3.診斷進展性纖維化的最佳的無創(chuàng)評分系統(tǒng)為NAFLD liver fat score,其次為NAFLD fibrosis score。NAFLD liver fat score陽性預測值最高,NAFLD fibrosis score陰性預測值最高,建議聯(lián)合使用上述2個評分系統(tǒng)綜合判斷。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：復旦大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R587.1;R575

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本文編號：2399450