【摘要】：背景和目的:近年來(lái)隨著抗生素的廣泛使用,幽門螺桿菌(H.pylori)對(duì)抗生素的耐藥率的上升,標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的根除率逐年降低。雖然我國(guó)第四次H.pylori感染診治共識(shí)推薦含鉍劑四聯(lián)方案代替標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案作為H.pylori首選根除方案,但是缺乏高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。為此本文進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案在中國(guó)大陸用于根除H.pylori治療的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和meta分析,以期更全面的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案在中國(guó)大陸的療效與安全性,同時(shí)為臨床制定H.pylori根除方案提供高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。在我國(guó)共識(shí)推薦的6種常用抗菌藥物中,甲硝唑,克拉霉素和左氧氟沙星耐藥率高,四環(huán)素、阿莫西林和呋喃唑酮的耐藥率較低,但是后3種抗菌藥物中四環(huán)素和呋喃唑酮在有些地區(qū)不易獲得,且四環(huán)素不能用于兒童,阿莫西林則被青霉素過(guò)敏所制約。以致在H.pylori高耐藥地區(qū)可選用的抗生素非常有限。因此,研發(fā)新的抗H.pylori藥物迫在眉睫。為此,本文研究了由利福霉素和喹諾酮兩個(gè)藥效團(tuán)絡(luò)合而成的新型的抗菌藥物TNP-2092在體外的抗H.pylori作用,為其用于抗H.pylori治療提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。方法:一、標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案對(duì)H.pylori根除治療的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和meta分析:1.檢索策略:對(duì)PubMed,Embase,the Cochrane Central Register of Controlled Trials,維普,中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù),中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索(截止到2013年11月),納入對(duì)比了在中國(guó)內(nèi)地使用標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案和其他方案療效的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)(RCT);檢索詞:英文數(shù)據(jù)庫(kù):“helicobacter pylori”,“amoxicillin”,“clarithromycin”,和“triple”。中文數(shù)據(jù)庫(kù):“幽門螺桿菌”,“阿莫西林”,“克拉霉素”以及“三聯(lián)”。2.結(jié)局指標(biāo):標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組與對(duì)照組的根除率和不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率。3.統(tǒng)計(jì)分析:通過(guò)Comprehensive Meta-Analysis(2.0)軟件進(jìn)行meta分析。運(yùn)用Mantel-Haenszel法進(jìn)行效應(yīng)量的合并。此外,根據(jù)年齡,療程,對(duì)比組方案進(jìn)行亞組分析。敏感性分析以及累積meta分析同樣通過(guò)Comprehensive meta-analysis(2.0)軟件完成。發(fā)表偏倚通過(guò)egger’stest,begg’stest和漏斗圖進(jìn)行評(píng)估。二、新型抗菌藥物tnp-2092抗h.pylori作用的體外研究:1.tnp-2092體外藥敏實(shí)驗(yàn):選取100株臨床分離菌株,采取瓊脂稀釋法測(cè)定tnp-2092的最小抑菌濃度(minimuminhibitoryconcentration,mic),并與tnp-2092所含的兩個(gè)藥效基團(tuán)的抗菌藥物左氧氟沙星、利福平,及當(dāng)前常用的且h.pylori對(duì)其耐藥率又相對(duì)較高的抗生素克拉霉素進(jìn)行對(duì)比。2.tnp-2092的對(duì)于h.pylori的殺菌時(shí)間曲線配制含不同濃度tnp-2092(0,1/4mic,1/2mic,1mic,2mic,4mic,8mic,16mic,32mic,64mic)的布氏肉湯,取h.pylori標(biāo)準(zhǔn)菌株atcc43504加入上述布氏肉湯,于培養(yǎng)后0,0.5,1,3,5,7,9和24h取出接種于瓊脂培養(yǎng)基,計(jì)算菌落數(shù)量,繪制時(shí)間殺菌曲線。3.不同ph值對(duì)tnp-2092殺菌活性的影響配置不同濃度tnp-2092(0,mic,2mic,和4mic)的布氏肉湯。并分別調(diào)整為不同ph值(7、6、5、4),取h.pylori標(biāo)準(zhǔn)菌株atcc43504加入上述布氏肉湯,于培養(yǎng)后0、2、4、6、8和24h取出接種于瓊脂培養(yǎng)基,計(jì)算菌落數(shù)量,繪制殺菌曲線。4.h.pylori對(duì)tnp-2092耐藥機(jī)制研究根據(jù)藥敏結(jié)果,選取對(duì)tnp-2092耐藥的菌株,dna測(cè)序分別檢測(cè)左氧氟沙星的耐藥基因gyra和利福平的耐藥基因rpob的突變,初步分析h.pylori對(duì)其的耐藥機(jī)制。結(jié)果:一、標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案在中國(guó)大陸用于根除h.pylori治療的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和meta分1.49篇rcts,8332個(gè)研究對(duì)象被納入。2.h.pylori根除率分析:(1)標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案與二聯(lián)方案相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(rr1.14,95%ci0.99-1.31);但是療程為7d時(shí)三聯(lián)方案要優(yōu)于二聯(lián)方案(rr=1.221;95%ci:1.084-1.374)。(2)標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案與四聯(lián)方案相比沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(rr1.073,95%ci0.849-1.357);但療程為7d和10d時(shí)四聯(lián)方案要優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案(rr=0.790;95%ci:0.718-0.868;rr=0.917;95%ci:0.839-1.002)。(3)標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案和其它三聯(lián)方案(RR 1.01,95%CI 0.936-1.089)相比沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。(4)序貫方案要優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案(RR 0.863,95%CI 0.824-0.904)。3.不良反應(yīng)分析:不良反應(yīng)發(fā)生率方面,標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案和四聯(lián)方案以及其他三聯(lián)方案沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案副作用發(fā)生率要高于序貫方案(RR=1.283;95%CI:1.066-1.544)。4、不同年代標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案H.pylori根除率的變化:標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案的根除率隨著時(shí)間變化而逐年下降。2004年以前,標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)根除率:88.54%;2005-2009年,標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)根除率:77.66%;2010-2013年,標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)根除率:71.13%。二、新型抗菌藥物TNP-2092抗H.pylori作用的體外研究:1.TNP-2092體外藥敏實(shí)驗(yàn):100株H.pylori臨床分離菌株對(duì)克拉霉素,左氧氟沙星,利福平和TNP-2092的耐藥率分別是13%(13/100),18%(18/100),1%(1/100)和1%(1/100)。MIC測(cè)試結(jié)果顯示TNP-2092的MIC范圍為0.032-128 ug/ml,MIC50為0.125 ug/ml,MIC90為0.5 ug/ml。2.TNP-2092對(duì)H.pylori的殺菌時(shí)間曲線曲線的斜率隨著TNP-2092濃度增大而增大。同時(shí),在藥物的濃度高于MIC時(shí),作用時(shí)間越長(zhǎng)存活菌落數(shù)目越少。3.不同pH值對(duì)TNP-2092殺菌活性的影響TNP-2092的殺菌活性隨著pH值的下降而逐漸減弱。4.H.pylori對(duì)TNP-2092耐藥機(jī)制研究利福平耐藥基因rpoB相關(guān)位點(diǎn)堿基突變?yōu)橥x突變;左氧氟沙星耐藥基因gyrA其突變形式為259位點(diǎn)堿基缺失。結(jié)論:1.標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案在中國(guó)大陸已不再適用H.pylori的根除治療。并且其根除率隨著時(shí)間逐漸下降。2.TNP-2092對(duì)于H.pylori具有很高的抑菌活性。3.TNP-2092的殺菌作用有著濃度依賴性和時(shí)間依賴性。此外,TNP-2092殺菌活性還受pH值影響,酸性可使其藥效減低。4.Gyr A突變可能是導(dǎo)致H.pylori對(duì)TNP-2092耐藥的原因之一。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南昌大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R573

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2263631