【摘要】：丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染為世界性健康問題,據(jù)WHO報(bào)道,全球HCV感染流行率約3%(約1.85億感染者),每年約3.5萬例新發(fā)丙型肝炎病例,約50萬例患者死于HCV相關(guān)疾病。近年來,據(jù)國家疾病防治控制中心統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),我國上報(bào)HCV感染人數(shù)逐年上升,2013年的病例數(shù)超過22萬人。肝硬化及肝細(xì)胞癌(hepatocellular cancer,HCC)是慢性丙型肝炎患者致死的主要原因,由此造成的疾病負(fù)擔(dān)成倍增長。肝纖維化是慢性HCV感染進(jìn)展為肝硬化及終末期肝病的重要病程階段,Butt等最新研究提出HCV感染早期即出現(xiàn)肝纖維化,且經(jīng)FIB-4(fibrosis index based on the 4 factor)指數(shù)監(jiān)測11年證實(shí),隨著感染時(shí)間的延長,肝纖維化呈進(jìn)行性加重趨勢,因此,早期診斷及有效抗肝纖維化治療是防止該病進(jìn)展、改善患者生活質(zhì)量及生存率的主要策略。目前,尚乏準(zhǔn)確判斷病情及其進(jìn)展的特異性標(biāo)志及有效治療手段,因此,深入研究HCV相關(guān)肝纖維化發(fā)病機(jī)制、主要靶基因,提出新型基因診斷標(biāo)志及治療新靶點(diǎn),對該病的及時(shí)診斷及有效防治至關(guān)重要。長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA,lncRNA)是一類轉(zhuǎn)錄本長度超過200nt的不具備編碼蛋白功能的RNA分子,可在表觀遺傳學(xué)調(diào)控、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、轉(zhuǎn)錄后調(diào)控等多個(gè)層面調(diào)控蛋白編碼基因的表達(dá)。近年研究表明,lncRNAs差異表達(dá)或功能失調(diào)參與多種疾病的發(fā)生及進(jìn)展,其與肝細(xì)胞再生、炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)以及肝癌的發(fā)生等密切相關(guān);此外,lncRNAs還可以參與調(diào)節(jié)肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cell,HSC)功能,影響肝纖維化的發(fā)病與進(jìn)展。轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor,TGF)β激活的lncRNA(lncRNA-activated by TGFβ,lncRNA-ATB)被證實(shí)參與多種惡性腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展及轉(zhuǎn)移,并與肝硬化呈正相關(guān),但是lncRNA-ATB在HCV相關(guān)肝纖維化中的作用及分子機(jī)制尚不清楚。本研究采用臨床HCV感染病例及建立HCV相關(guān)肝纖維化體外細(xì)胞模型,旨在明確lncRNA-ATB在HCV相關(guān)肝纖維化中的表達(dá)情況,預(yù)測其靶標(biāo)基因及相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,探明其調(diào)控靶標(biāo)基因的機(jī)制,以闡明lncRNAs在hcv相關(guān)肝纖維化發(fā)病中的作用及主要作用機(jī)制,為臨床從基因水平診斷及防治該病提供新的途徑及科學(xué)依據(jù)。第一部分長鏈非編碼rna-atb在hcv相關(guān)肝纖維化患者血漿及肝組織的表達(dá)變化目的:明確lncrna-atb在hcv相關(guān)肝纖維化患者血漿及肝組織的表達(dá)變化,分析血漿lncrna-atb作為生物學(xué)標(biāo)記對hcv相關(guān)肝纖維化的診斷價(jià)值。方法:采用隨機(jī)對照研究,選擇2014年9月至2015年6月在河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院門診及住院的慢性hcv感染者36例,并選擇15例健康體檢者作為健康對照。留取外周靜脈血,分別分離血漿、血清,儲(chǔ)存于-80℃冰箱備用。hcv感染患者均進(jìn)行肝穿刺活檢術(shù)及肝組織病理檢查,根據(jù)metavir評分系統(tǒng)將hcv患者分為輕度纖維化組(f2;n=14)和中至重度纖維化組(2≤f4;n=22)。另選5例肝移植供體作為健康對照組。血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanineaminotransferase,alt)及天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartateaminotransferase,ast)水平采用酶法檢測;肝組織切片行蘇木素-伊紅(haematoxylinandeosin,he)染色及masson三色染色,觀察肝組織脂肪變性、炎癥及纖維化程度;免疫組織化學(xué)染色方法評估肝組織α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-smoothmuscleactin,α-sma)、?型膠原α1(alpha-1typeicollagen,col1a1)表達(dá);原位雜交方法檢測肝組織lncrna-atb表達(dá);采用trizolls提取血漿總rna,以實(shí)時(shí)熒光定量pcr方法檢測血漿lncrna-atb表達(dá)。結(jié)果:1患者一般情況:健康對照組(n=15),其中男性8例(53.3%),女性7例(46.7%),平均年齡(51.2±11.4)歲;hcv感染患者f2組(n=14),其中男性6例(42.9%),女性8例(57.1%),平均年齡(48.8±11.6)歲;hcv感染患者2≤f4組(n=22),其中男性12例(54.5%),女性10例(45.5%),平均年齡(52.5±7.2)歲。三組年齡之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(f=0.596,p=0.555)。2血清alt、ast水平:健康對照組、hcv感染患者f2組及hcv感染患者2≤f4組血清alt中位數(shù)分別為17.0、33.0、50.0u/l,三組之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=23.79,p=0.000);血清ast中位數(shù)分別為15.0、32.0、43.5u/l,三組之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=23.33,p=0.000)。兩兩比較結(jié)果顯示,hcv感染患者血清alt、ast均顯著高于健康對照組(p值均為0.000);hcv感染患者兩組間alt水平無顯著性差異(p=0.107),hcv感染患者2≤f4組血清ast顯著高于f2組(p=0.000)。3肝組織病理學(xué)特征:健康對照組肝小葉結(jié)構(gòu)正常;hcv感染患者f2組肝組織可見肝細(xì)胞輕度水樣變、部分肝細(xì)胞脂肪變性,小葉內(nèi)可見少許點(diǎn)狀肝細(xì)胞壞死,肝竇內(nèi)可見成串淋巴細(xì)胞浸潤,竇周輕度纖維化;匯管區(qū)輕度擴(kuò)大,可見淋巴濾泡,少量纖維化組織增生;hcv感染患者2≤f4組肝組織可見肝細(xì)胞中至重度水樣變、部分肝細(xì)胞脂肪變性,小葉內(nèi)散在點(diǎn)狀肝細(xì)胞壞死,肝竇內(nèi)可見成串淋巴細(xì)胞浸潤,可見竇周纖維化;匯管區(qū)擴(kuò)大,可見淋巴濾泡,纖維組織增生明顯,形成纖維間隔。4肝組織α-sma、col1a1及l(fā)ncrna-atb表達(dá):α-sma主要表達(dá)于血管壁及肝竇內(nèi)活化的hsc細(xì)胞漿;col1a1主要表達(dá)于纖維化間隔;lncrna-atb表達(dá)于肝細(xì)胞胞漿。與健康對照組相比,肝組織α-sma、col1a1及l(fā)ncrna-atb表達(dá)隨著纖維化程度加重而增加。5血漿lncrna-atb表達(dá)變化及與肝纖維化分期相關(guān)性分析:hcv感染患者血漿lncrna-atb表達(dá)水平顯著高于健康對照組(z=-5.562,p=0.000),且與肝臟纖維化程度呈正相關(guān)(r=0.785,p=0.000);其中,hcv感染患者2≤f4組血漿lncrna-atb顯著高于f2組(z=-3.960,p=0.011)。6血漿lncrna-atb診斷肝纖維化的效果分析:應(yīng)用受試者工作特征曲線(receiveroperatingcharacteristiccurve,roc)分析顯示血漿lncrna-atb水平可用于區(qū)分hcv感染患者纖維化程度,曲線下面積為0.877(p=0.000),其診斷特異性為0.880,敏感性為0.787。結(jié)論:1.肝組織病理學(xué)顯示hcv感染患者肝臟炎癥及纖維化增加,伴隨lncrna-atb表達(dá)上調(diào)。2.血漿lncrna-atb表達(dá)在hcv感染患者中顯著升高,并在中至重度肝纖維化患者中進(jìn)一步升高。并且血漿lncrna-atb水平與hcv相關(guān)肝纖維化分期呈正相關(guān)。3.血漿lncrna-atb對hcv相關(guān)肝纖維化程度具有重要的診斷價(jià)值,有望成為診斷hcv相關(guān)肝纖維化的新型生物學(xué)標(biāo)記。第二部分長鏈非編碼rna-atb在體外活化的肝星狀細(xì)胞中的表達(dá)變化目的:建立穩(wěn)定表達(dá)hcv核心蛋白的hepg2-core細(xì)胞系,探明lncrna-atb在hsc活化中的作用。方法:轉(zhuǎn)染pcdna3.1-hcv核心蛋白質(zhì)粒至hepg2細(xì)胞,篩選穩(wěn)定表達(dá)hcv核心蛋白的hepg2-core細(xì)胞系并進(jìn)行驗(yàn)證;進(jìn)一步應(yīng)用小干擾rna(smallinterferencerna,sirna)轉(zhuǎn)染hepg2-core細(xì)胞以敲除轉(zhuǎn)化生長因子(transforminggrowthfactor,tgfβ)1。實(shí)時(shí)熒光定量pcr和westernblot方法檢測hcvcore表達(dá);酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzymelinkedimmunosorbentassay,elisa)檢測細(xì)胞培養(yǎng)上清液中tgfβ1水平。將細(xì)胞培養(yǎng)上清作為條件培養(yǎng)基處理人肝星狀細(xì)胞系lx-2,同時(shí)應(yīng)用重組人tgfβ1按劑量梯度及時(shí)間梯度處理lx-2細(xì)胞。實(shí)時(shí)熒光定量pcr、westernblot及免疫細(xì)胞熒光染色方法檢測α-sma、col1a1表達(dá);細(xì)胞增殖-毒性檢測試劑盒(cellcountingkit-8,cck-8)檢測細(xì)胞增殖情況;實(shí)時(shí)熒光定量pcr檢測lncrna-atb表達(dá)變化。結(jié)果:1穩(wěn)定表達(dá)hcv核心蛋白的hepg2-core細(xì)胞系建立成功:hepg2-core細(xì)胞與對照hepg2-nc細(xì)胞相比,能夠穩(wěn)定表達(dá)hcvcoremrna和蛋白;培養(yǎng)上清液中tgfβ1水平顯著升高。si-tgfβ1-1能明顯減少hepg2-core細(xì)胞tgfβ1mrna表達(dá),并降低細(xì)胞培養(yǎng)上清中tgfβ1水平。2hepg2-core細(xì)胞培養(yǎng)上清作為條件培養(yǎng)基促進(jìn)hsc活化:hepg2-core細(xì)胞培養(yǎng)上清液促進(jìn)lx-2細(xì)胞α-sma、col1a1mrna及蛋白表達(dá)顯著增加,與之相比,si-tgfβ1-1轉(zhuǎn)染后的hepg2-core細(xì)胞培養(yǎng)上清液引起lx-2細(xì)胞α-sma、col1a1mrna及蛋白表達(dá)程度下降。3重組人tgfβ1促進(jìn)hsc活化及增殖:重組人tgfβ1顯著增加lx-2細(xì)胞α-sma、col1a1mrna及蛋白表達(dá),且呈劑量及時(shí)間依賴性。同時(shí)選擇10ng/ml重組人tgfβ1作用48h促進(jìn)lx-2細(xì)胞α-sma、col1a1蛋白表達(dá)增加及細(xì)胞增殖。4lncrna-atb在活化的hsc表達(dá)顯著增加:lncrna-atb表達(dá)在hepg2-core細(xì)胞培養(yǎng)上清液誘導(dǎo)活化的hsc中顯著上調(diào);lncrna-atb表達(dá)在重組人tgfβ1誘導(dǎo)活化的hsc中呈劑量及時(shí)間依賴性上調(diào)。結(jié)論:1.穩(wěn)定表達(dá)hcv核心蛋白的hepg2-core細(xì)胞上清液可作為條件培養(yǎng)基促進(jìn)lx-2細(xì)胞活化;2.敲除hepg2-core細(xì)胞中tgfβ1表達(dá),減少細(xì)胞培養(yǎng)上清液中tgfβ1水平,并減少lx-2細(xì)胞活化;3.重組人tgfβ1以劑量及時(shí)間依賴方式促進(jìn)細(xì)胞活化及增殖;4.lncrna-atb可能為hsc活化的重要分子標(biāo)志。第三部分長鏈非編碼rna-atb的競爭性內(nèi)源rna分子調(diào)控機(jī)制預(yù)測及驗(yàn)證目的:預(yù)測并驗(yàn)證lncrna-atb作為競爭性內(nèi)源rna調(diào)控相關(guān)mirna靶基因的分子機(jī)制。方法:采用分子生物信息學(xué)分析預(yù)測lncrna-atb相關(guān)mirna及其靶基因,構(gòu)建lncrna-atb及靶基因3’-非翻譯區(qū)(untranslatedregions,utr)野生型及突變型雙熒光素酶報(bào)告載體質(zhì)粒,與mirna模擬物(mimics)共轉(zhuǎn)染,定量檢測雙熒光素酶催化產(chǎn)生的熒光數(shù)值,驗(yàn)證mirna的作用靶點(diǎn)。應(yīng)用mirnamimics、抑制劑(inhibitor)以及相應(yīng)對照轉(zhuǎn)染lx-2細(xì)胞,48h后收集細(xì)胞,采用實(shí)時(shí)熒光定量pcr檢測lncrna-atb、mirna及α-sma、col1a1mrna表達(dá)變化;westernblot方法檢測α-sma、col1a1蛋白表達(dá)變化。結(jié)果:1分子生物信息學(xué)預(yù)測lncrna-atb相關(guān)的mirna及其靶基因:lncrna-atb與ii型tgf-β受體(tgf-βtypeiireceptor,tgf-βrii)和smad2具有相同的mirna-425-5p結(jié)合位點(diǎn)(cacagua)。2雙熒光素酶報(bào)告基因驗(yàn)證mirna-425-5p與lncrna-atb及靶基因結(jié)合:結(jié)果顯示mirna-425-5pmimics可顯著下調(diào)psi-atb-wt、psi-tgf-βrii-wt、psi-smad2-wt依賴的熒光素酶活性,而對共轉(zhuǎn)染相關(guān)的突變型質(zhì)粒的熒光素酶活性無影響。3mir-425-5p具有抑制肝星狀細(xì)胞活化的作用:mir-425-5pmimics引起lx-2細(xì)胞α-sma、col1a1mrna及蛋白表達(dá)顯著下調(diào)。相反地,mir-425-5pinhibitor引起lx-2細(xì)胞α-sma、col1a1mrna及蛋白表達(dá)顯著升高。4mir-425-5p轉(zhuǎn)錄后調(diào)控作用:mir-425-5pmimics引起lx-2細(xì)胞表達(dá)mir-425-5p顯著升高,其靶基因tgf-βrii和smad2mrna及l(fā)ncrna-atb表達(dá)無明顯變化,而其靶基因tgf-βrii和smad2蛋白表達(dá)下降;mir-425-5pinhibitor引起lx-2細(xì)胞表達(dá)mir-425-5p顯著下降,其靶基因tgf-βrii和smad2mrna及l(fā)ncrna-atb表達(dá)無明顯變化,而其靶基因tgf-βrii和smad2蛋白表達(dá)上調(diào)。結(jié)論:1生物信息學(xué)預(yù)測及雙熒光素酶報(bào)告基因檢測證實(shí)lncrna-atb與tgf-βrii和smad2具有相同的mir-425-5p結(jié)合位點(diǎn)。2靶向調(diào)控mir-425-5p表達(dá)引起lx-2細(xì)胞內(nèi)源性mir-425-5p表達(dá)變化,并能通過轉(zhuǎn)錄抑制tgf-βrii、smad2蛋白表達(dá)及調(diào)節(jié)α-sma、col1a1mrna及蛋白表達(dá)變化。第四部分靶向調(diào)控長鏈非編碼rna-atb對肝星狀細(xì)胞活化的作用及分子機(jī)制目的:明確過表達(dá)及敲除lncrna-atb對hsc活化的影響及潛在的分子生物學(xué)機(jī)制。方法:構(gòu)建lncrna-atb過表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染lx-2細(xì)胞,通過實(shí)時(shí)熒光定量pcr、westernblot方法檢測α-sma、col1a1、tgf-βrii和smad2表達(dá);lx-2細(xì)胞增殖通過cck-8試劑盒檢測;免疫熒光細(xì)胞化學(xué)染色檢測tgf-βrii和smad2表達(dá);實(shí)時(shí)熒光定量pcr檢測lncrna-atb、mir-425-5p表達(dá)變化。合成si-atb并轉(zhuǎn)染lx-2細(xì)胞,通過實(shí)時(shí)熒光定量pcr、westernblot方法檢測α-sma、col1a1、tgf-βrii和smad2表達(dá);lx-2細(xì)胞增殖通過cck-8試劑盒檢測;免疫熒光細(xì)胞化學(xué)染色檢測tgf-βrii和smad2表達(dá);實(shí)時(shí)熒光定量pcr檢測lncrna-atb、mir-425-5p表達(dá)變化。結(jié)果:1 LncRNA-ATB促進(jìn)LX-2細(xì)胞活化:過表達(dá)lncRNA-ATB可增加LX-2細(xì)胞α-SMA、Col1A1 mRNA和蛋白表達(dá),并促進(jìn)LX-2細(xì)胞增殖。2 LncRNA-ATB通過miR-425-5p調(diào)控TGF-βRII和SMAD2表達(dá):過表達(dá)lncRNA-ATB可增加TGF-βRII和SMAD2蛋白表達(dá)而下調(diào)內(nèi)源性mi R-425-5p表達(dá),miR-425-5p mimics共轉(zhuǎn)染可部分恢復(fù)上述變化。3敲除lncRNA-ATB抑制HSC活化:si-ATB-1/si-ATB-2/si-ATB-3分別轉(zhuǎn)染LX-2細(xì)胞后,結(jié)果顯示si-ATB-3具有最高的抑制效率。si-ATB-3可抑制LX-2細(xì)胞α-SMA、Col1A1 mRNA和蛋白表達(dá),抑制LX-2細(xì)胞增殖。4敲除lncRNA-ATB通過上調(diào)miR-425-5p抑制TGF-βRII和SMAD2表達(dá):si-ATB-3可減少LX-2細(xì)胞TGF-βRII和SMAD2蛋白表達(dá)而上調(diào)內(nèi)源性mi R-425-5p表達(dá),miR-425-5p inhibitor共轉(zhuǎn)染可部分恢復(fù)上述變化。結(jié)論:1過表達(dá)lncRNA-ATB可通過降低內(nèi)源性miR-425-5p上調(diào)TGF-βRII和SMAD2表達(dá),促進(jìn)肝星狀細(xì)胞活化及增殖。2敲除lncRNA-ATB可增加miR-425-5p而下調(diào)TGF-βRII和SMAD2表達(dá),抑制肝星狀細(xì)胞活化及增殖。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R512.63;R575.2

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5 通訊員 陳麗霞邋王懷民 記者 趙鳳華;黃連素可能治肝纖維化[N];科技日報(bào);2008年

6 蔣明邋通訊員 陳麗霞 王懷民;黃連素治療肝纖維化有效果[N];健康報(bào);2008年

7 健康時(shí)報(bào)記者 劉橋斌;測肝纖維化免穿刺[N];健康時(shí)報(bào);2009年

8 解放軍302醫(yī)院肝纖維化無創(chuàng)診療中心 陳國鳳 黃顯斌 整理;肝纖維化檢查進(jìn)入無創(chuàng)時(shí)代[N];健康報(bào);2009年

9 第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院教授 謝渭芬　整理 王根華;阻斷肝纖維化發(fā)展的鏈條[N];健康報(bào);2010年

10 黃丁毅;福瑞股份：肝纖維化專科面對“做大”命題[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2010年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 李俊峰;單采血漿所致慢性HCV感染20年自然史及其鞘脂組學(xué)研究[D];蘭州大學(xué);2015年

2 杜靜華;微小RNAs差異表達(dá)對非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)肝纖維化的影響及分子調(diào)控機(jī)制研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2016年

3 李紅;探討海珠益肝方從痰論治肝纖維化的作用及機(jī)制研究[D];湖北中醫(yī)藥大學(xué);2016年

4 涂曉龍;miR-30和lincRNA-p21調(diào)控肝纖維化的作用機(jī)制研究[D];南京大學(xué);2016年

5 朱穎煒;轉(zhuǎn)染TIMP-1-shRNA基因的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療大鼠肝纖維化[D];蘇州大學(xué);2016年

6 李楊;磁共振T_2~* mapping成像及分子成像評價(jià)大鼠肝纖維化的實(shí)驗(yàn)研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2015年

7 莊燦皇;基于近二十年文獻(xiàn)中醫(yī)藥治療肝纖維化的方藥規(guī)律研究[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2016年

8 吳鵬;姜黃素對肝纖維化的保護(hù)作用及表觀遺傳學(xué)機(jī)制[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2016年

9 石磊;表皮形態(tài)發(fā)生素在HIV與HCV共感染肝纖維化中的作用及機(jī)制[D];中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2016年

10 陳利軍;經(jīng)血干細(xì)胞治療肝纖維化及其作用機(jī)制[D];浙江大學(xué);2016年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 張麗君;水飛薊素聯(lián)合吡喹酮治療小鼠血吸蟲病肝纖維化的實(shí)驗(yàn)研究[D];湖北科技學(xué)院;2015年

2 張美;肝纖維化無創(chuàng)模型對聚乙二醇干擾素α治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎療效的預(yù)測價(jià)值[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

3 樓印fE;慢性乙型肝炎肝纖維化無創(chuàng)模型比較研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

4 高永振;基于超聲射頻時(shí)間序列的早期肝纖維化檢測及程度識別研究[D];華南理工大學(xué);2015年

5 李旭;γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）與乙肝表面抗原定量比值對慢性乙型肝炎病毒感染患者纖維化的評價(jià)[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

6 陳小霞;EZH2在肝纖維化中的作用及其部分機(jī)制研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

7 謝力駿;2型糖尿病對NAFLD患者肝纖維化進(jìn)展相關(guān)性研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2015年

8 曾祥華;慢性乙型肝炎肝纖維化的無創(chuàng)診斷與機(jī)制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

9 馮文強(qiáng);SIRT1在小鼠肝纖維化中的作用及其相關(guān)分子的組學(xué)研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2015年

10 張靜雯;間充質(zhì)干細(xì)胞通過調(diào)控枯否細(xì)胞M1型和M2型改善肝纖維化的實(shí)驗(yàn)研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2015年

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本文編號：2138127