本文選題：肝硬化 + 非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)肝硬化　； 參考：《第三軍醫(yī)大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：研究背景肝硬化是我國(guó)最常見(jiàn)的肝臟疾病之一。然而,隨著1992年我國(guó)乙肝基礎(chǔ)免疫計(jì)劃實(shí)施以來(lái),1-59歲的人群里乙肝表面抗原(HBs Ag)陽(yáng)性率從9.8%降到7.2%,其中5歲以下兒童的HBs Ag陽(yáng)性率僅有1%,提示乙肝病毒感染正在得到有效控制,也預(yù)示著未來(lái)在我國(guó)乙肝在肝硬化病因中的地位將不斷下降。另一方面,隨著生活方式的改變以及生活水平的提高,肥胖、糖尿病、高血壓及代謝綜合征等的患病率正在與日俱增,2002年我國(guó)的肥胖患病率達(dá)到7.1%,呈明顯升高的趨勢(shì)。隨著代謝因素相關(guān)疾病的增多,代謝因素對(duì)肝臟疾病的影響也受到越來(lái)越多的重視,特別是非酒精性脂肪性肝病(non-alcohlic fatty liver disease,NAFLD)。在歐美國(guó)家,NAFLD的患病率達(dá)到30%左右,NAFLD疾病譜中非酒精性脂肪性肝炎(non-alcohlic steatohepatitis,NASH)以及相關(guān)肝硬化(NASH related liver cirrhosis,NASH-LC)的發(fā)生也呈上升趨勢(shì)。有文獻(xiàn)報(bào)道我國(guó)發(fā)達(dá)地區(qū)如上海、廣州等的NAFLD患病率也達(dá)到15%,但仍然缺乏全國(guó)的大數(shù)據(jù)資料。然而,關(guān)于臨床上NASH-LC在住院肝硬化患者病因中的構(gòu)成比的研究則更少。不僅如此,據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道,代謝因素更是肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。肝硬化患者的代謝因素背景值得深入的研究,我國(guó)肝硬化病因的構(gòu)成是否發(fā)生明顯變化也值得重視。肥胖、糖尿病、高血壓和代謝綜合征等已經(jīng)被證實(shí)是動(dòng)脈血栓形成的重要危險(xiǎn)因素,這些代謝因素還被認(rèn)為是靜脈血栓形成的重要危險(xiǎn)因素,甚至靜脈血栓形成被認(rèn)為是代謝綜合征的表現(xiàn)之一。門(mén)靜脈系統(tǒng)血栓形成(portal vein system thrombosis,PVST)是肝硬化常見(jiàn)的并發(fā)癥之一,目前的研究主要著重于血流動(dòng)力學(xué)等對(duì)PVST形成的影響,對(duì)于代謝因素在門(mén)靜脈血栓形成中的作用的研究甚為少見(jiàn)。不僅如此,代謝因素對(duì)肝硬化預(yù)后的影響也存在著爭(zhēng)議。另一方面,肝硬化患者常常合并營(yíng)養(yǎng)不良,營(yíng)養(yǎng)不良會(huì)提高肝硬化患者的死亡率。而肥胖等又代表著體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩,代謝因素對(duì)肝硬化患者的預(yù)后會(huì)產(chǎn)生什么影響,也是十分值得研究的。因此,本研究著重將視角投向代謝因素在肝硬化病因及其并發(fā)癥門(mén)靜脈血栓形成中的研究,從而了解代謝因素在肝硬化病程中的作用及其對(duì)預(yù)后的影響等。研究目的本研究的主要目的有以下幾點(diǎn):首先,了解肥胖、糖尿病、高血壓及代謝綜合征等代謝因素在肝硬化中的比例;第二,了解代謝因素相關(guān)的nash-lc在肝硬化病因中的構(gòu)成比及其變化趨勢(shì);第三,了解代謝因素在肝癌發(fā)生中的作用;第四,明確代謝因素在pvst形成中的作用以及其在肝硬化患者預(yù)后中的影響。研究?jī)?nèi)容第一部分:代謝因素在住院肝硬化患者中的臨床流行病學(xué)研究研究對(duì)象:本研究以2003年6月至2013年7月的我院住院肝硬化患者為研究對(duì)象,共計(jì)1582人。男性患者1097人(69.4%),女性患者485人(30.6%),男女比例2.26:1,平均年齡52.8±12.8歲。研究方法:根據(jù)各類型肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn),收集肝硬化患者病因信息。對(duì)于nash相關(guān)肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn),本研究參考日本一項(xiàng)全國(guó)性研究的標(biāo)準(zhǔn),并做了一定的修改,具體如下:臨床診斷標(biāo)準(zhǔn):○1沒(méi)有飲酒史:(飲酒量20g/d);○2沒(méi)有其他任何的病因可能引起肝硬化;○3bmi≥25kg/m2,伴或不伴糖尿病、代謝綜合征等。(2)滿足臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí),病理檢查符合nash的表現(xiàn),如小葉內(nèi)硬化、竇周纖維化和脂肪變性等,則符合nash-lc的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)設(shè)計(jì)的調(diào)查表格(詳見(jiàn)附件),收集肝硬化患者代謝因素信息、并發(fā)癥信息、實(shí)驗(yàn)室檢查及child-pugh評(píng)分等相關(guān)臨床數(shù)據(jù)。第二部分:代謝因素在肝硬化非腫瘤性門(mén)靜脈系統(tǒng)血栓形成中的回顧性研究研究對(duì)象:以第一部分中收集的1582例肝硬化患者為基礎(chǔ),按以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行納入和排除收集肝硬化患者信息。納入標(biāo)準(zhǔn):○1肝硬化診斷明確;○2進(jìn)行了ct增強(qiáng)掃描檢查。排除標(biāo)準(zhǔn):○1未行ct檢查患者;○2僅行ct平掃未行增強(qiáng)ct掃描者;○3肝癌患者;○4合并其他系統(tǒng)腫瘤患者;○5肝移植患者;○6僅行內(nèi)鏡檢查患者;○7影像系統(tǒng)無(wú)法調(diào)取圖像的患者。最后,共納入722例肝硬化患者,其中男性491名,女性231名,平均年齡53.80±12.90歲。研究方法:通過(guò)調(diào)取肝硬化患者的ct影像圖片,根據(jù)調(diào)查表格(詳見(jiàn)附件)收集患者是否發(fā)生pvst,并通過(guò)圖像軟件按現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量包括門(mén)靜脈、腸系膜上靜脈、脾靜脈以及脾臟前后徑、橫徑、上下徑等主要指標(biāo)。對(duì)患者進(jìn)行電話隨訪,以患者死亡或以2015年12月31日為最后終點(diǎn),隨訪內(nèi)容包括生存時(shí)間、死亡原因等。研究結(jié)果第一部分:代謝因素在住院肝硬化患者中的臨床流行病學(xué)研究1.肝硬化的病因肝硬化患者總共1582人,最為常見(jiàn)的病因仍然是乙肝肝硬化(hepatitisbvirusrelatedlivercirrhosis,hbv-lc),其中hbsag陽(yáng)性的患者有1083人(68.5%)。hbv作為肝硬化唯一原因(hbvalone)的患者有938人(59.3%);酒精性肝病(酒肝)是肝硬化的第二大病因,有過(guò)量飲酒史的患者298人(18.7%),其中單純由過(guò)量飲酒導(dǎo)致肝硬化的為158人(9.9%);酒肝合并hbv的135人(8.5%),該混合型肝硬化為肝硬化第三大病因;nash-lc有30人(1.9%),nash-lc在整個(gè)肝硬化病因中的構(gòu)成比呈逐年上升趨勢(shì),2011-2013年nash-lc在整個(gè)病因中的構(gòu)成比已超過(guò)3%。男性和女性患者肝硬化的主要病因都是hbv感染(59.8%vs.57.9%,p0.05)。男性患者中有過(guò)量飲酒史者多,酒精性肝病、乙肝合并酒肝以及丙肝合并酒肝都明顯高于女性患者(11.2%vs.1.0%,p0.01;12.2%vs.0.2%,p0.01;and0.5%vs.0%,p0.01,respectively)。然而,女性患者自身免疫相關(guān)性疾病(aih和pbc)引起的肝硬化卻明顯高于男性(4.9%vs.0.7%,p0.01;12.6%vs.0.7%,p0.01)。nash-lc的發(fā)生率在男性和女性患者中沒(méi)有差異(1.7%vs.2.3%,respectively,p=0.47)。2.代謝因素在肝硬化中的流行病學(xué)情況肝硬化患者的bmi22.1±3.3kg/m2,肝硬化患者中肥胖患者有229例(14.5%),糖尿病患者有159例(10.1%),高血壓患者(8.2%)。以5年為一個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn),2003-2008年的患者與2008-2013年的患者進(jìn)行比較,兩組患者的bmi、肥胖、糖尿病和高血壓等代謝因素的比例并沒(méi)有明顯差異。3.hbv-lc與nash-lc的比較hbv-lc與nash-lc比較,nash-lc的年齡明顯大于hbv-lc(57.66±14.06vs.50.15±11.69,p0.01),nash-lc男女比小于hbv-lc(1.73vs.2.34,p0.01),nash-lc的child-pugh評(píng)級(jí)主要為a級(jí)和b級(jí),c級(jí)的患者比例小于hbv-lc(6.7%vs.26.4%,p0.01)。nash-lc患者沒(méi)有發(fā)生hcc,而hbv-lc肝癌的發(fā)生率為6.71%。4.肝癌的危險(xiǎn)因素我們的數(shù)據(jù)中肝癌的發(fā)生率呈下降趨勢(shì),2008-2013年的肝癌發(fā)生率低于2003-2008年(4.7%vs.7.3%,p=0.033)。單因素分析發(fā)現(xiàn),性別為男性和hbsag陽(yáng)性是發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素(p0.05);多因素分析中,只有hbsag陽(yáng)性是hcc發(fā)生的危險(xiǎn)因素。在整個(gè)肝硬化患者中,肥胖、糖尿病并不會(huì)增加hcc發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(5.7%vs.5.5%,p=0.862;5.0%vs.5.6%,p=0.849,respectively)。對(duì)于僅由hbv導(dǎo)致的肝硬化患者中,hbv合并肥胖、糖尿病的患者較未合并相應(yīng)代謝因素的患者h(yuǎn)cc的發(fā)生率高,但是沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的意義(8.4%vs.6.5%,p=0.436;7.1%vs.6.7%,p=0.589)。第二部分:代謝因素在肝硬化非腫瘤性門(mén)靜脈系統(tǒng)血栓形成中的回顧性研究1.門(mén)靜脈系統(tǒng)血栓形成的發(fā)生率納入本研究的肝硬化患者共722例,肥胖患者有109例(15.1%),糖尿病患者有87例(12.0%),高血壓患者有67例(9.3%),代謝綜合征患者有108例(14.9%)。pvst的發(fā)生率為10.8%(78例)。pvst在肝硬化各病因中的發(fā)生率無(wú)明顯差異(p=0.598)。肝硬化合并pvst與未合并pvst患者的臨床基線水平一致,不存在年齡、性別比例、bmi和child-pugh評(píng)分的差異。2.ct影像學(xué)結(jié)果ct影像學(xué)測(cè)量結(jié)果提示,pvst患者的門(mén)靜脈寬度、腸系膜上靜脈寬度、脾靜脈寬度以及脾臟的前后徑、橫徑和上下徑,均明顯大于非pvst患者,都有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.00)。3.yerdel分型本研究中78例門(mén)靜脈系統(tǒng)血栓形成患者中,有59例(75.6%,59/78)適用yerdel分型,其中33例(42.3%,33/78)患者為門(mén)靜脈主干血栓,26例(33.3%,26/78)為門(mén)靜脈主干血栓合并腸系膜上靜脈血栓。這59例患者根據(jù)yerdel分型,39例(66.1%,39/59)患者為gradei型,19例(32.2%,19/59)為gradeii型,1例(1.7%,1/59)為gradeiii型。在不適用yerdel分型的19例(24.4%,19/78)患者中,4例(5.1%,4/78)患者為門(mén)靜脈主干、腸系膜上靜脈和脾靜脈同時(shí)合并血栓形成,5例(6.4%,5/78)患者為門(mén)靜脈主干及脾靜脈同時(shí)合并血栓形成,7例(9.0%,7/78)患者為單純性腸系膜上靜脈血栓形成,3例(3.9%,3/78)患者為單純性脾靜脈血栓形成。4.pvst的危險(xiǎn)因素多因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),腸系膜上靜脈寬度(or11.247,95%ci3.844-32.904)、脾臟前后徑(or1.19,95%ci1.077-1.316)和plt(or1.007,95%ci1.002-1.012)是門(mén)靜脈系統(tǒng)血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而肥胖是pvst的獨(dú)立保護(hù)因素(or0.17,95%ci0.04-0.75)。肝硬化合并糖尿病、高血壓或代謝綜合征患者與未合并者之間,pvst的發(fā)生率無(wú)差異。pvst的發(fā)生與child-pugh評(píng)級(jí)無(wú)關(guān)。5.pvst的預(yù)后kaplan-meier生存曲線分析結(jié)果表明,肝硬化合并pvst的患者生存率較未合并者低,但是結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2?=3.278,p=0.070);合并肥胖者較未合并者生存率要高,但是結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2?=3.012,p=0.083);合并dm者與未合并者、合并高血壓與未合并者的生存曲線無(wú)明顯差異(2?=0.013,P=0.909;2?=0.468,P=0.494)。Cox回歸分析結(jié)果表明,年齡(HR 1.05,95%CI 1.017-1.084)、門(mén)靜脈主干寬度(HR13.413,95%CI 3.29-54.61)、脾臟上下徑(HR 1.335,95%CI 1.166-1.527)、總膽紅素(HR1.009,95%CI 1.005-1.013)和肝性腦病(HR5.022,95%CI 1.569-16.076)是影響肝硬化患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素,而B(niǎo)MI是肝硬化患者生存的保護(hù)因素(HR 0.79,95%CI0.69-0.90)。結(jié)論1.HBV感染仍然是肝硬化病因中的首要因素,在2003-2013年間HBV在肝硬化的病因構(gòu)成比中無(wú)明顯變化;NASH-LC在肝硬化患者中的構(gòu)成比呈上升趨勢(shì),2011-2013年其病因構(gòu)成比超過(guò)3%;與HBV-LC比較,NASH-LC發(fā)病年齡晚、肝功能評(píng)級(jí)好;肥胖、糖尿病、高血壓在肝硬化患者中的比例并無(wú)明顯變化;本研究數(shù)據(jù)中,臨床肝硬化患者中HCC的發(fā)生率呈明顯的下降趨勢(shì);目前我們的數(shù)據(jù)并不支持肥胖、糖尿病和高血壓與肝癌的發(fā)生有關(guān),但乙肝合并肥胖或糖尿病有可能會(huì)增加肝癌的發(fā)生率。2.PVST在肝硬化患者中的發(fā)生率為10.8%,與國(guó)內(nèi)外研究一致;Yerdel分型并不能適用于所有肝硬化門(mén)靜脈系統(tǒng)血栓形成患者,我們認(rèn)為應(yīng)將PVST分為以下兩種類型:第一,單純型(a,b,c);單純型a:即單純性門(mén)靜脈主干血栓形成,單純型b:即單純性腸系膜上靜脈血栓形成,單純型c:即單純性脾靜脈血栓形成。第二,混合型(a,b,c);混合型a:即門(mén)靜脈主干合并腸系膜上靜脈血栓形成,混合型b:即門(mén)靜脈主干合并脾靜脈血栓形成,混合型c:即全門(mén)脈型,門(mén)靜脈主干、腸系膜上靜脈和脾靜脈同時(shí)合并血栓形成;腸系膜上靜脈寬度、脾臟前后徑以及血小板計(jì)數(shù)增多是肝硬化非腫瘤性門(mén)靜脈系統(tǒng)血栓形成的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素;BMI與PVST的形成無(wú)關(guān),但是BMI≥25kg/m2是門(mén)靜脈系統(tǒng)血栓形成的獨(dú)立保護(hù)因素;DM、高血壓和代謝綜合征與PVST的形成無(wú)關(guān);年齡大、門(mén)靜脈主干增粗、脾臟上下徑增大、高膽紅素血癥和肝性腦病是肝硬化預(yù)后的危險(xiǎn)因素;PVST和代謝因素與肝硬化患者的預(yù)后無(wú)明顯關(guān)系;BMI是肝硬化患者預(yù)后的保護(hù)因素,表明肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)狀況越好預(yù)后就相對(duì)較好。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R575.2

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本文編號(hào)：2088908