本文選題：非酒精性脂肪肝 + 清熱祛濕化瘀法��； 參考：《北京中醫(yī)藥大學(xué)》2014年博士論文

【摘要】：非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是環(huán)境、遺傳及代謝應(yīng)激性肝損傷臨床綜合征,包括非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)、非酒精性脂肪性肝硬化及相關(guān)肝癌。隨著人們膳食結(jié)構(gòu)和生活方式改變,NAFLD發(fā)病率逐年增高而成為全球性公共衛(wèi)生問題。中醫(yī)藥治療NAFLD具有整體與個(gè)體化療效優(yōu)勢(shì),中西醫(yī)結(jié)合論治則能實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。本研究通過對(duì)NAFLD中西醫(yī)臨床論治與脂肪因子機(jī)制進(jìn)展整理總結(jié),探討NAFLD肝纖維化中醫(yī)理論源流與多維度辨治,基于對(duì)清熱埅濕化瘀法立方的四合湯拆方組分行系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析,整合文獻(xiàn)綜述、理論探討、循證醫(yī)學(xué)、臨證經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上,采用流行病學(xué)調(diào)查NAFLD中醫(yī)病-體-證規(guī)律,并應(yīng)用清熱祛濕化瘀法干預(yù)NAFLD大鼠探討其療效的脂肪因子機(jī)制,從而促進(jìn)中醫(yī)藥防治NAFLD。 目的： 研究NAFLD中醫(yī)病-體-證規(guī)律及清熱祛濕化瘀法干預(yù)的脂肪因子機(jī)制。方法： 通過國內(nèi)外文獻(xiàn)分析,綜述NAFLD中西醫(yī)臨床論治與脂肪因子機(jī)制最新進(jìn)展;通過理論溯源,探討NAFLD肝纖維化中醫(yī)理論源流與多維度辨治途徑;通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析,對(duì)清熱祛濕化瘀法立方的四合湯拆方組分行循證評(píng)價(jià);采用橫斷面流行病學(xué)調(diào)查方法,研究NAFLD患者中醫(yī)病-體-證規(guī)律;通過高脂飼料喂養(yǎng)復(fù)制NAFLD大鼠模型,應(yīng)用清熱祛濕化瘀法干預(yù),探討其療效的脂肪因子機(jī)制。 結(jié)果： 1、NAFLD中醫(yī)論治包括中醫(yī)內(nèi)治、外治以及名老中醫(yī)獨(dú)到經(jīng)驗(yàn)等方面,注重辨證與綜合論治;西醫(yī)治療并無直接針對(duì)性藥物,而旨在注重預(yù)防,中西醫(yī)結(jié)合可優(yōu)勢(shì)互補(bǔ),促進(jìn)構(gòu)筑NAFLD三級(jí)預(yù)防體系。 2、肝纖維化是NAFLD重要病理過程,先秦時(shí)期可從腹部疾病管窺肝纖維化的中醫(yī)雛形認(rèn)識(shí),秦漢時(shí)期對(duì)肝纖維化經(jīng)典闡析包括病名、病位、病因、病機(jī)、治則等,魏晉隋唐以降流派爭(zhēng)鳴,至此肝纖維化中醫(yī)理論體系初步疏通,將促進(jìn)中醫(yī)藥防治NAFLD。中醫(yī)可從多維度對(duì)NAFLD進(jìn)行有效辨治,包括辨因、辨機(jī)、辨性、辨癥、辨病、辨體、辨證論治,從而拓寬辨治體系,發(fā)揮以中醫(yī)思維主導(dǎo)的療效優(yōu)勢(shì)。 3、對(duì)清熱祛濕化瘀法立方的四合湯拆方組分行系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析,納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)的方法學(xué)質(zhì)量均屬于高偏倚風(fēng)險(xiǎn),均未報(bào)告主要終點(diǎn),而僅報(bào)告次要終點(diǎn)。其中柴胡疏肝散納入10個(gè)RCT合計(jì)802例NAFLD受試者,對(duì)次要終點(diǎn)行Meta分析結(jié)果顯示：含柴疏肝散組治療后TC、LDL、HOMA-IR、 ALT、AST、GGT、TBiL、ALP、HA、LN、PCⅢ、PCIV、肝臟B超積分改善效果及總有效率、脅脹改善率、腹脹改善率優(yōu)于對(duì)照組。茵陳蒿湯納入14個(gè)RCT合計(jì)1214例NAFLD受試者,對(duì)次要終點(diǎn)行Meta分析結(jié)果顯示：含茵陳蒿湯加減組治療后ALT、AST、GGT、TG、TC、LDL、證候積分改善效果及總有效率、證候有效率、B超有效率優(yōu)于對(duì)照組。甘草有效組分納入28個(gè)RCT合計(jì)2260例NAFLD受試者,對(duì)次要終點(diǎn)行Meta分析結(jié)果顯示：含甘草有效組分組治療后AST、ALT、GGT、TBiL、TBA、 TG、TC、FBG、2hPG、HOMA-IR、CRP、TNF-α改善效果及總有效率、癥狀改善率、B超改善率優(yōu)于對(duì)照組。 4、流行病學(xué)調(diào)查共納入98例NAFLD患者,分析顯示年齡平均(60.9±14.7)歲,病程平均(2.7±3.0)年,BMI平均為(24.5±3.5)Kg/m2。肝臟B超分級(jí)屬于輕度占79.6%,中度占14.3%,重度占6.1%;其中伴有高血壓占43.9%,冠心病占22.4%,糖尿病占19.4%,血脂異常占18.4%,腦血管病占17.3%�；颊吒喂�、血脂、凝血、炎癥指標(biāo)整體水平基本屬于正常范圍內(nèi)。體質(zhì)判別屬于痰濕質(zhì)占34.7%,濕熱質(zhì)占16.3%,血瘀質(zhì)占16.3%,氣郁質(zhì)占10.2%,陽虛質(zhì)占6.1%,平和質(zhì)占6.1%,氣虛質(zhì)、濕熱質(zhì)+血瘀質(zhì)各占3.1%,痰濕質(zhì)+氣郁質(zhì)、氣虛質(zhì)+血瘀質(zhì)、氣虛質(zhì)+陰虛質(zhì)、陰虛質(zhì)各占1.0%。辨證屬于痰濕內(nèi)阻證占31.6%,濕熱蘊(yùn)結(jié)證占23.5%,痰瘀互結(jié)證占20.4%,濕濁內(nèi)停證占13.3%,肝郁氣滯證占8.2%,肝郁脾虛證占3.1%。 5、(1) NAFLD造模至第6周對(duì)照組和模型組大鼠每周體重變化相比較,除第2周外差異基本上無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);干預(yù)期間各組大鼠每周體重變化相比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。于第9周隨機(jī)選取各組2-3只大鼠,觀察比較舌象,顯示正常大鼠舌潤(rùn)紅,模型組大鼠舌質(zhì)紅兼有瘀斑及舌體胖大,中藥低劑量組大鼠舌質(zhì)紅兼有瘀點(diǎn),中藥中劑量組大鼠舌質(zhì)暗紅,中藥高劑量組大鼠舌質(zhì)暗淡。中藥低劑量組、中藥中劑量組、中藥高劑量組.模型組大鼠肝臟濕重和肝指數(shù)與正常對(duì)照組比較差異均具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01),中藥低劑量組、中藥中劑量組、中藥高劑量組、模型組之間大鼠肝臟濕重和肝指數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。各組大鼠腎周和附睪脂肪重量及體脂比比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),各組大鼠Lee's指數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。肉眼觀察肝臟形態(tài)顯示,模型組肝臟形態(tài)明顯增大,重量顯著增加,呈蒼白色,包膜緊張,表面粗糙,油膩感,邊緣圓鈍,質(zhì)地軟,與周圍組織顯著粘連,腎周和附睪周圍含有大量脂肪組織;四合湯干預(yù)組可使肝臟形態(tài)明顯改善,以中藥中劑量組改善效果為佳。HE染色結(jié)果顯示,模型組肝臟組織重度脂肪變性積聚,肝索結(jié)構(gòu)紊亂,肝細(xì)胞氣球樣變,腫脹變形,胞漿見大量脂滴,胞核偏位,大量炎性細(xì)胞聚集,小葉內(nèi)見壞死灶；四合湯干預(yù)組可使肝臟HE病理明顯改善,以中藥高劑量組改善效果為佳。Masson染色結(jié)果顯示,模型組可見匯管區(qū)、匯管區(qū)周圍、竇周纖維化,纖維間隔內(nèi)纖維組織增生明顯,有炎細(xì)胞浸潤(rùn),但未形成假小葉;四合湯干預(yù)組可使肝臟Masson病理明顯改善,以中藥高劑量組改善效果為佳。油紅O染色結(jié)果顯示,模型組肝組織見片狀紅色區(qū)域,肝細(xì)胞內(nèi)大量脂滴,肝小葉內(nèi)含脂滴細(xì)胞數(shù)／總細(xì)胞數(shù)約為70-90%;四合湯干預(yù)組可使肝臟油紅O病理明顯改善,以中藥高劑量組改善效果為佳。(2)清熱祛濕化瘀法干預(yù)NAFLD大鼠,結(jié)果顯示中藥高劑量組、中藥中劑量組、中藥低劑量組、模型組大鼠、正常對(duì)照組之間大鼠血清ALT、AST肝功比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。中藥低劑量組大鼠血清HDL與正常對(duì)照組比較,中藥中劑量組、中藥高劑量組大鼠血清LDL與正常對(duì)照組比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);中藥高劑量組、中藥中劑量組、中藥低劑量組、模型組大鼠、正常對(duì)照組之間大鼠血清TC、TG比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。中藥高劑量組、中藥中劑量組、中藥低劑量組、模型組大鼠、正常對(duì)照組之間大鼠血清FBG、ISI比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。各組FINS、IRI差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),但經(jīng)平均秩次分析提示FINS水平由高到低依次為中藥高劑量組、中藥低劑量組、中藥中劑量組、正常對(duì)照組、模型組。中藥高劑量組、中藥中劑量組、中藥低劑量組、模型組大鼠、正常對(duì)照組之間大鼠血清AFP、C-P比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。 (3)模型組、中藥中劑量組、中藥低劑量組大鼠肝臟AdipoR2表達(dá)均較正常對(duì)照組低,中藥高劑量組大鼠肝臟AdipoR2表達(dá)較模型組高,中藥高劑量組大鼠肝臟AdipoR2表達(dá)較中藥低劑量組高,中藥高劑量組大鼠肝臟AdipoR2表達(dá)較中藥中劑量組高,比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05或0.01)。模型組、中藥中劑量組、中藥低劑量組大鼠肝臟AdipoR2/β-actin比值均較正常對(duì)照組低,中藥高劑量組大鼠肝臟AdipoR2/β-actin比值較模型組高,中藥高劑量組大鼠肝臟AdipoR2/β-actin比值較中藥低劑量組高,中藥高劑量組大鼠肝臟AdipoR2/β-actin比值較中藥中劑量組高,比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05或0.01)。模型組、中藥高劑量組、中藥中劑量組、中藥低劑量組大鼠肝臟AdipoR1表達(dá)均較正常對(duì)照組低,中藥中劑量組大鼠肝臟AdipoR1表達(dá)較模型組高比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。模型組、中藥高劑量組、中藥中劑量組、中藥低劑量組大鼠肝臟AdipoR1/β-actin比值均較正常對(duì)照組低,中藥中劑量組大鼠肝臟AdipoR1/β-actin比值較模型組高,比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。 (4)中藥高劑量組、中藥中劑量組、中藥低劑量組NAFLD大鼠肝臟Visfatin濃度均較正常對(duì)照組高,中藥中劑量組大鼠肝臟Visfatin濃度較模型組高,比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。中藥高劑量組、中藥中劑量組、中藥低劑量組、模型組大鼠肝臟APN濃度均較正常對(duì)照組高,中藥低劑量組大鼠肝臟APN濃度較模型組低,中藥高劑量組大鼠肝臟APN濃度較模型組高,中藥高劑量組、中藥中劑量組大鼠肝臟APN濃度均較中藥低劑量組高,中藥高劑量組大鼠肝臟APN濃度較中藥中劑量組高,比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01或0.05)。中藥高劑量組、中藥中劑量組、模型組大鼠肝臟LEP濃度均較正常對(duì)照組高,中藥低劑量組大鼠肝臟LEP濃度較模型組低,中藥高劑量組、中藥中劑量組大鼠肝臟LEP濃度均較中藥低劑量組高,中藥高劑量組大鼠肝臟LEP濃度較中藥中劑量組高,比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01或0.05)。中藥高劑量組、中藥中劑量組、中藥低劑量組大鼠肝臟Resistin濃度均較正常對(duì)照組高,中藥高劑量組、中藥中劑量組大鼠肝臟Resistin濃度均較模型組高,中藥高劑量組大鼠肝臟Resistin較中藥低劑量組高,中藥高劑量組大鼠肝臟Resistin濃度較中藥中劑量組高,比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01或0.05)。模型組大鼠肝臟TNF-α濃度較正常對(duì)照組高,中藥低劑量組、中藥中劑量組、中藥高劑量組大鼠肝臟TNF-α濃度均較模型組低,比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。中藥高劑量組、中藥中劑量組、中藥低劑量組、模型組大鼠肝臟IL-6濃度均較正常對(duì)照組高,中藥低劑量組、中藥中劑量組、中藥高劑量組大鼠肝臟IL-6濃度均較模型組低,比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。中藥高劑量組、中藥中劑量組、中藥低劑量組、模型組大鼠肝臟PCⅢ濃度均較正常對(duì)照組高,中藥低劑量組大鼠肝臟PCⅢ濃度較模型組低,中藥高劑量組大鼠肝臟PCⅢ濃度較模型組高,中藥中劑量組、中藥高劑量組大鼠肝臟PCⅢ濃度均較中藥低劑量組高,中藥高劑量組大鼠肝臟PCⅢ濃度較中藥中劑量組高,比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。中藥高劑量組、中藥中劑量組、中藥低劑量組、模型組大鼠肝臟CIV濃度均較正常對(duì)照組高,中藥高劑量組大鼠肝臟CIV濃度較中藥中劑量組、中藥低劑量組、模型組高,比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01或0.05)。中藥高劑量組、中藥中劑量組、中藥低劑量組、模型組大鼠肝臟HA濃度均較正常對(duì)照組高,中藥高劑量組大鼠肝臟HA濃度較中藥中劑量組、中藥低劑量組、模型組高,比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。中藥高劑量組大鼠肝臟LN濃度較正常對(duì)照組、中藥中劑量組、中藥低劑量組、模型組高,比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。 結(jié)論： 1、通過綜述、理論探討、系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析,認(rèn)為NAFLD的有效防治需要整合中醫(yī)、西醫(yī)以及循證證據(jù)等,實(shí)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)以防治NAFLD。 2、通過對(duì)NAFLD患者中醫(yī)病癥、體質(zhì)、證候等方面進(jìn)行橫斷面調(diào)查,大部分NAFLD患者肝功、血脂、生化、血常規(guī)等中醫(yī)微觀病證信息大致未見顯著異常,提示尚無特異性指標(biāo)針對(duì)NAFLD患者進(jìn)行充分評(píng)價(jià);綜合NAFLD患者體質(zhì)、證候調(diào)查結(jié)果表明本病以濕、熱、痰、瘀四大證素為主,具體表現(xiàn)在痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)、血瘀質(zhì)三種體質(zhì)及其兼夾體質(zhì),以及痰濕內(nèi)阻證、濕熱蘊(yùn)結(jié)證、痰瘀互結(jié)證、濕濁內(nèi)停證四類證型。 3、通過NAFLD大鼠模型,中藥組給予清熱埅濕化瘀法所立的四合湯分為中藥低、中、高劑量組干預(yù),與生理鹽水干預(yù)的正常對(duì)照組、模型組相比較,結(jié)果提示NAFLD大鼠造模成功,四合湯干預(yù)NAFLD大鼠可有效改善肝臟病理形態(tài),以中藥高劑量組改善效果為佳;四合湯對(duì)大鼠NAFLD的治療作用主要通過影響血清HDL, LDL實(shí)現(xiàn),而對(duì)ALT、AST、TC、TG、FBG、IRI、ISI、AFF、C-P未有明顯影響;NAFLD肝臟脂聯(lián)素受體AdipoR2mRNA, AdipoRI mRNA表達(dá)均下降,四合湯可通過提高AdipoR2mRNA、AdipoR1mRNA表達(dá)以改善NAFLD其中以中藥高劑量組提高AdipoR2mRNA表達(dá)和中藥中劑量組提高AdipoR1mRNA表達(dá)效果為佳;NAFLD能誘使肝臟APN、 LEP、TNF-α、IL-6表達(dá),四合湯干預(yù)能下調(diào)NAFLD大鼠肝臟TNF-α、IL-6表達(dá),并能上調(diào)NAFLD大鼠肝臟Visfatin、APN、LEP、Resistin表達(dá),其中以高劑量組上調(diào)肝臟APN、LEP、Resistin表達(dá)效果尤為顯著,而中劑量組上調(diào)肝臟Visfatin表達(dá)效果尤為顯著,低劑量組則可下調(diào)肝臟APN、LEP表達(dá),故四合湯具有多靶點(diǎn)調(diào)控脂肪因子而改善NAFLD作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R575.5

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 章亭;康e，

本文編號(hào)：2063038