本文選題：Rheb + mTOR信號通路　； 參考：《華東師范大學(xué)》2014年碩士論文

【摘要】：mTOR信號通路通過感知胞外營養(yǎng)狀況指導(dǎo)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成,調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、增殖與存活,在生理和病理過程中起著非常重要的作用。Rheb是一個小GTP酶,它作為mTOR的上游激活蛋白,Rheb-GTP通過直接與mTOR結(jié)合激活1mTORC1復(fù)合物從而開啟mTORC1信號通路。利用基因敲除小鼠,研究者發(fā)現(xiàn)Rheb在早期胚胎發(fā)育和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中起著重要的作用,但是其在其他系統(tǒng)發(fā)育和病理過程中的作用還不清楚,在腸急性損傷修復(fù)中的作用還沒有相關(guān)研究。我們購買Rheb基因突變ES細(xì)胞,通過顯微注射構(gòu)建了Rheb基因敲除小鼠。由于Rheb純合突變小鼠胚胎致死,我們利用Rheb雜合突變小鼠展開研究。通過葡聚糖硫酸酯(DSS)誘導(dǎo)的急性腸炎模型研究了Rheb參與調(diào)節(jié)的mTORC1信號通路在腸急性損傷修復(fù)中的功能。實驗發(fā)現(xiàn),Rheb+/-小鼠的腸發(fā)育和組織結(jié)構(gòu)沒有明顯缺陷,但是在DSS誘導(dǎo)急性腸炎后,與野生型小鼠相比,Rheb+/-小鼠的病征更加明顯,腸上皮細(xì)胞出現(xiàn)更大面積的潰瘍,腸上皮細(xì)胞增殖減少、凋亡增多,在DSS誘導(dǎo)10天左右全部死亡,而野生型小鼠絕大部分都能存活。由于腸炎模型牽涉到腸組織和免疫系統(tǒng)兩個靶組織,而研究所用的小鼠為全身突變的品系。為了研究腸炎過程中Rheb在哪個系統(tǒng)中的功能更為重要,我們采取骨髓移植的模型。通過骨髓移植實驗發(fā)現(xiàn)Rheb突變的小鼠不管是接受野生型小鼠還是突變型小鼠的骨髓,腸炎表型都非常劇烈；而野生型小鼠不管接受野生型還是突變型小鼠的骨髓,炎癥程度都比較輕微。說明Rheb主要是在非免疫系統(tǒng)中參與調(diào)解腸炎的發(fā)展進(jìn)程。通過檢測mTORC1下游蛋白的變化,證明Rheb是通過mTORC1信號通路對腸炎起應(yīng)答反應(yīng)的。給小鼠體內(nèi)注射氨基酸以激活mTORC1信號通路,Rheb+/-小鼠的腸炎得到一定的緩解。綜上所述,DSS誘導(dǎo)的急性腸炎模型中,Rheb/mTORC1是對腸上皮細(xì)胞起保護(hù)作用。由于mTOR抑制劑雷帕霉素類似物作為抗癌藥物已在臨床上應(yīng)用,本研究為該類抗癌藥物是否適用于患有急性腸炎的癌癥患者提供重要的參考。
[Abstract]:MTOR signaling pathway plays a very important role in physiological and pathological processes by sensing extracellular nutrition to guide intracellular protein synthesis, regulate cell growth, proliferation and survival. Rheb is a small GTP enzyme. It acts as the upstream activating protein of mTOR, Rheb-GTP, and activates the 1mTORC1 complex by directly binding with mTOR to activate the mTORC1 signaling pathway. Using gene knockout mice, the researchers found that Rheb plays an important role in early embryonic and nervous system development, but its role in other phylogenetic and pathological processes remains unclear. No studies have been conducted on the role of these agents in the repair of acute intestinal injury. We purchased es cells with Rheb gene mutation and constructed Rheb knockout mice by microinjection. Since Rheb homozygous mutant mice died from embryo, we used Rheb heterozygous mutant mice to study. An acute enteritis model induced by dextran sulfate (DSS) was used to study the function of mTORC1 signaling pathway regulated by Rheb in the repair of acute intestinal injury. It was found that there were no obvious defects in intestinal development and tissue structure in Rheb / R mice, but after acute enteritis induced by DSS, the symptoms of Rheb /-mice were more obvious than those of wild type mice, and the intestinal epithelial cells had larger ulcers. The proliferation and apoptosis of intestinal epithelial cells decreased and all of them died at 10 days after induction by DSS, while most of the wild type mice survived. Because the enteritis model involves two target tissues, the intestinal tissue and the immune system, the mice used in the study are systemic mutant strains. In order to study the function of Rheb in which system is more important during enteritis, we adopted the model of bone marrow transplantation. The bone marrow transplantation test showed that the enteritis phenotype of the mice with Rheb mutation was very intense, whether it was the wild type mice or the mutant mice, while the wild type mice accepted the bone marrow of the wild type mice or the mutant mice. The degree of inflammation is mild. Rheb is mainly involved in mediating the development of enteritis in the non-immune system. By detecting the changes of downstream protein of mTORC1, it is proved that Rheb responds to enteritis through mTORC1 signaling pathway. The enteritis in mice was alleviated by injecting amino acids into mice to activate the mTORC1 signaling pathway. In conclusion, Rheb / mTORC1 plays a protective role on intestinal epithelial cells in the model of acute enteritis induced by DSS. As the mTOR inhibitor rapamycin analogue has been used as an anticancer drug in clinic, this study provides an important reference for the application of this kind of anticancer drugs to cancer patients with acute enteritis.
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R574

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本文編號：1835774