本文選題：腺苷酸活化蛋白激酶 + AICAR��； 參考：《重慶醫(yī)科大學(xué)》2015年碩士論文

【摘要】：腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)是細(xì)胞的能量感受器,在細(xì)胞低能量狀態(tài)下激活,對(duì)維持細(xì)胞的能量穩(wěn)態(tài)具有重要的意義。近期的一系列研究也證實(shí)AMPK在炎癥等耗能的生理及病理反應(yīng)中也具有至關(guān)重要的調(diào)節(jié)效應(yīng)。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)抑制線粒體的能量代謝通路可有效減輕脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)/右旋半乳糖胺(D-galactosamine, D-Gal)誘導(dǎo)的急性肝損傷,為進(jìn)一步探討低能量狀態(tài)相關(guān)的AMPK在LPS/D-Gal模型中的可能作用,本實(shí)驗(yàn)繼續(xù)在LPS/D-Gal誘導(dǎo)的急性肝損傷小鼠模型中探討了AMPK激活劑5-氨基-4-咪唑甲酰胺核苷酸(5-amino-4-imidazolecarboxamide riboside, AICAR)對(duì)肝組織損傷的影響并從肝內(nèi)炎癥反應(yīng)、肝內(nèi)凝血激活、肝細(xì)胞凋亡等方面初步探討了其機(jī)制。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：(1)AICAR在100 mg/kg-300 mg/kg內(nèi)可劑量依賴性降低LPS/D-Gal模型小鼠血漿中轉(zhuǎn)氨酶的水平,這伴隨模型小鼠肝組織病理?yè)p傷的減輕。(2) AICAR可抑制LPS/D-Gal誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子-a (tumor necrosis factor, TNF-α)、一氧化氮(nitrogen monoxide, NO)的產(chǎn)生并降低模型小鼠肝組織中髓過氧化酶(myeloperoxidase, MPO)的水平,AICAR處理也可抑制模型小鼠肝組織中核因子kappa B (nuclear factor kappa B, NF-κB)在細(xì)胞核中的聚集。(3)LPS/D-Gal模型小鼠肝組織內(nèi)組織因子(tissue factor, TF)的表達(dá)水平、缺氧誘導(dǎo)因子-1α (hypoxia-inducible factor-1 a, HIF-1α)的蛋白含量、紅細(xì)胞生成素(erythropoietin, EPO)的mRNA水平及乳酸(lacticacid, LA)含量明顯增加；AICAR處理后模型小鼠肝組織內(nèi)TF、HIF-1α、EPO及LA水平的上升明顯受抑。(4)AICAR處理也可減少模型小鼠肝組織內(nèi)TUNEL陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)目、降低激活型caspase-3蛋白水平、抑制caspase-3,-8,-9活性、下調(diào)促凋亡因子Bax的表達(dá)及Bax與抗凋亡因子Bcl-2的比值(Bax/Bcl-2)。以上結(jié)果表明：AMPK激活劑AICAR可減輕LPS/D-Gal誘導(dǎo)的急性肝組織損傷,其機(jī)制可能與AICAR的抗炎、抗凝及抗凋亡效應(yīng)有關(guān)。這些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)初步提示AMPK可能在LPS/D-Gal誘導(dǎo)的急性肝損傷中發(fā)揮一定保護(hù)效應(yīng),AMPK可望成為炎癥相關(guān)性肝病藥物干預(yù)的新靶點(diǎn)。
[Abstract]:Adenylate activated protein kinase AMP-activated protein kinase (AMPK) is the energy receptor of cells, which is activated in low energy state, and has important significance in maintaining the energy homeostasis of cells.A number of recent studies have also confirmed that AMPK also plays an important regulatory role in the physiological and pathological responses to energy dissipation such as inflammation.Our previous study found that inhibition of mitochondrial energy metabolism pathway can effectively reduce acute liver injury induced by lipopolysaccharide / D-galactosamine- (D-Galactosine) -induced by lipopolysaccharide / D-galactosamine. in order to further explore the possible role of low-energy state related AMPK in LPS/D-Gal model.The present study continued to investigate the effects of 5-amino-4-imidazolecarboxamide riboside (AICARA), a 5-amino-4-imidazolecarboxamide, on liver tissue injury in LPS/D-Gal induced acute liver injury in mice. The effects of AMPK activator 5-amino-4-imidazolecarboxamide riboside on liver tissue injury were studied.The mechanism of hepatocyte apoptosis was discussed.The results showed that AICAR could decrease the level of transaminase in plasma of LPS/D-Gal model mice in a dose-dependent manner within 100 mg/kg-300 mg/kg.AICAR could inhibit the production of LPS/D-Gal induced tumor necrosis factor, TNF- 偽, nitric oxide nitrogen monoxide (no) and decrease the level of myeloperoxidase (MPO) in liver tissue of model mice.Li could also inhibit the expression of kappa B nuclear factor kappa B (NF- 魏 B) in liver tissue of model mice, and inhibit the expression of kappa B nuclear factor kappa B (NF- 魏 B) in liver tissue of LPS / D-Gal model mice.The protein content of hypoxia-inducible factor-1 a (HIF-1 偽),The mRNA level of erythropoietin (EPO) and the content of lactic acid (LAA) increased significantly in liver tissue of model mice treated with AICAR. The increase of TF-HIF-1 偽 and LA levels in liver tissue of model mice was significantly inhibited. The number of TUNEL positive cells in liver tissue of model mice was also decreased after treatment with AICAR.The expression of apoptosis-promoting factor Bax and the ratio of Bax to anti-apoptotic factor Bcl-2 were down-regulated by reducing the level of activated caspase-3 protein, inhibiting the activity of caspase-3 and caspase-3, and down-regulating the ratio of Bax to anti-apoptotic factor Bcl-2.These results suggest that AICAR can attenuate acute liver injury induced by LPS/D-Gal, and its mechanism may be related to the anti-inflammatory, anticoagulant and anti-apoptotic effects of AICAR.These experimental data suggest that AMPK may play a protective role in acute liver injury induced by LPS/D-Gal. AMPK may be a new target for drug intervention in inflammatory related liver diseases.
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R575

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本文編號(hào)：1761459