本文選題：酒精性肝病 + CD8~+T細(xì)胞��； 參考：《中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：長(zhǎng)期飲酒導(dǎo)致酒精性肝病(ALD),例如酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、肝纖維化、肝硬化,甚至肝癌等一系列事件的發(fā)生。酒精性肝病發(fā)生的病理機(jī)理十分復(fù)雜,包括乙醇及其有毒代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟和腸道中各種細(xì)胞的作用、活性氧的產(chǎn)生和炎癥級(jí)聯(lián)應(yīng)答等。在其他因素,例如黃曲霉素、肥胖、肝炎病毒感染等共同作用下,酒精性肝病發(fā)展為肝癌的危險(xiǎn)性顯著增高。在酒精性肝病發(fā)生發(fā)展過程中,除代謝系統(tǒng)外,免疫系統(tǒng)也發(fā)揮著重要的促進(jìn)作用。目前已有的研究報(bào)導(dǎo)酒精暴露通過LPS-TLR4信號(hào)活化枯否細(xì)胞,釋放大量的促炎性細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子以及ROS,造成肝臟損傷；進(jìn)而招募NKT細(xì)胞和中性粒細(xì)胞,進(jìn)一步加重酒精性肝病的進(jìn)展；酒精暴露也會(huì)抑制NK/IFN-c的抗纖維化作用,促進(jìn)肝臟纖維化的發(fā)生。但是在酒精性肝病向酒精性肝癌發(fā)生發(fā)展過程中,免疫系統(tǒng)是如何發(fā)揮作用?特別是免疫細(xì)胞的變化以及細(xì)胞間的相互作用目前還不清楚。本研究利用不同的小鼠酒精飼喂模型對(duì)免疫細(xì)胞在酒精性肝病及酒精性肝癌中的作用進(jìn)行了初步探究,主要結(jié)果如下。1.長(zhǎng)期飲酒加快肝細(xì)胞癌發(fā)展的免疫機(jī)制我們利用多次腹腔注射二乙基亞硝胺(DEN)刺激成年野生型C57BL/6雄鼠誘導(dǎo)肝細(xì)胞癌,并且在誘癌4.5個(gè)月時(shí)給予5%(V/V)酒精液體飼料和對(duì)照液體飼料飼喂。飼喂2.5個(gè)月后,即誘癌7個(gè)月時(shí),觀察到酒精飼喂小鼠組肝臟腫瘤較對(duì)照組明顯增大。長(zhǎng)期飲酒后,血清ALT升高,肝臟IL-6、IL-17A表達(dá)升高,說明長(zhǎng)期飲酒加重肝臟炎癥；qPCR檢測(cè)到長(zhǎng)期飲酒上調(diào)肝臟TIMP1、col1a1、MMP2、α-SMA、GFAP表達(dá),說明長(zhǎng)期飲酒加快肝臟纖維化；肝臟E-cadherin、snail、MMP9表達(dá)升高,暗示長(zhǎng)期飲酒后肝臟上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)變作用增強(qiáng)；通過流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)肝臟免疫細(xì)胞比例,發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期飲酒促進(jìn)肝臟巨噬細(xì)胞比例和絕對(duì)數(shù)顯著增加,并且呈現(xiàn)M2表型；此外,長(zhǎng)期飲酒使得肝臟CD8+T細(xì)胞比例和絕對(duì)數(shù)顯著降低。結(jié)論:結(jié)果暗示在DEN誘導(dǎo)肝臟腫瘤的過程中,長(zhǎng)期飲酒一方面促進(jìn)肝臟病理?yè)p傷,另一方面減少CD8+T細(xì)胞,削弱抗腫瘤免疫作用；增加巨噬細(xì)胞數(shù)目,且巨噬細(xì)胞具有M2的特征,從而增強(qiáng)促腫瘤免疫應(yīng)答,最終促進(jìn)肝臟腫瘤的進(jìn)展。2.酒精性肝病中NKT10細(xì)胞對(duì)NK細(xì)胞的負(fù)調(diào)機(jī)制已有報(bào)道在肝臟纖維化中,NK細(xì)胞通過IFN-γ抵御疾病進(jìn)展。我們?cè)贑57BL/6雌鼠中,采取chronic-binge酒精性脂肪肝模型,通過清除NK細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)脂肪肝(指標(biāo)為肝臟甘油三酯含量和病理性脂肪空泡)顯著加重,肝臟炎癥水平(指標(biāo)為血清ALT)明顯降低；在IFN(?)缺失的GKO鼠中發(fā)現(xiàn)酒精性脂肪肝和炎癥水平較對(duì)照鼠均明顯加重,用IFN-γ體外刺激小鼠原代肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞,脂質(zhì)代謝相關(guān)基因(Srebp-1,Fas,Acc,Gpat,Scd1和FAT)表達(dá)上調(diào),提示NK細(xì)胞和IFN(?)在抑制早期酒精性肝病中發(fā)揮重要作用。隨后我們?cè)贗L-10缺陷(IL-10~（-/-）)小鼠中發(fā)現(xiàn),NK細(xì)胞數(shù)目和功能明顯增加,酒精性脂肪肝病癥明顯減輕,當(dāng)清除該鼠的NK細(xì)胞后,小鼠脂肪肝癥狀明顯加重,結(jié)果提示IL-10分子可能通過抑制NK細(xì)胞的功能和數(shù)目,從而加重酒精性脂肪肝。本實(shí)驗(yàn)室前期研究表明在chronic-binge模型中,肝臟iNKT細(xì)胞分泌IL-10的能力顯著增強(qiáng)。為此我們采用iNKT細(xì)胞缺失的Jα18-/-小鼠轉(zhuǎn)輸WT iNKT細(xì)胞和IL-10~（-/-）iNKT細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)輸WT iNKT細(xì)胞后,NK細(xì)胞數(shù)目和功能顯著受到抑制,而轉(zhuǎn)輸IL-10~（-/-）iNKT細(xì)胞后,則對(duì)NK細(xì)胞數(shù)目和功能沒有顯著影響,提示在酒精性脂肪肝中,肝臟iNKT細(xì)胞通過分泌IL-10抑制NK細(xì)胞的功能。結(jié)論:在chronic-binge模型中,肝臟NK細(xì)胞發(fā)揮著保護(hù)早期酒精性脂肪肝的作用,而iNKT細(xì)胞通過分泌IL-10抑制NK細(xì)胞的功能,從而加重酒精性脂肪肝。
[Abstract]:Alcohol exposure causes alcoholic liver disease ( ALD ) , such as alcoholic fatty liver , alcoholic hepatitis , liver fibrosis , liver cirrhosis , and even liver cancer .
Furthermore , NKT cells and neutrophils were recruited to further aggravate the progression of alcoholic liver disease .
Alcohol exposure also inhibited the anti - fibrosis effects of NK / IFN - c and promoted the development of liver fibrosis . However , it was not clear how the immune system plays a role in the development of alcoholic liver disease .
The expression of TIMP1 , col1a1 , MMP2 , 偽 - SMA and GFAP was detected by qPCR .
The expression of E - cadherin , MMP - 9 and MMP - 9 in the liver increased , suggesting that the transformation of liver epithelium was enhanced after long - term drinking .
The proportion of hepatic cellular immune cells was detected by flow cytometry . It was found that long - term drinking promoted the increase of the proportion and absolute number of hepatic macrophages and showed the phenotype of M2 .
Conclusion : Long - term alcohol drinking can decrease the proportion and absolute number of CD8 + T cells in liver . Conclusion : Long - term alcohol drinking can promote the pathological injury of liver on the one hand and decrease the CD8 + T cell and weaken the anti - tumor immune function .
In C57BL / 6 female mice , chronic - alcoholic fatty liver model was used to detect fatty liver ( index : hepatic triglyceride content and pathological fat vacuolation ) , and the level of liver inflammation ( the serum ALT ) was significantly decreased .
In this study , we found that the number and function of NK cells increased significantly , and the number and function of NK cells were significantly increased .

【學(xué)位授予單位】：中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R575

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本文編號(hào)：1757401