本文選題：成纖維細(xì)胞生長因子21　切入點：非酒精性脂肪性肝炎　出處：《吉林大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：背景:糖尿病是一種慢性疾病,90%以上為II型糖尿病。長期糖代謝紊亂,會嚴(yán)重影響機(jī)體的脂質(zhì)代謝,致使脂蛋白合成出現(xiàn)障礙,導(dǎo)致脂肪酸在肝臟內(nèi)大量存積,形成非酒精性脂肪肝性肝炎(NASH),肝臟長期被慢性炎癥反復(fù)刺激成為肝癌變的驅(qū)動因素。隨著當(dāng)今人們生活方式的改變,如高脂肪高熱量飲食、多坐少動等,糖尿病相關(guān)性肝癌的發(fā)生率也逐年上升。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示,糖尿病患者患肝細(xì)胞癌的風(fēng)險比常人高3倍。然而有70%的糖尿病患者患有不同程度的非酒精性脂肪肝病(NAFLD),者被認(rèn)為是肝臟代謝綜合征的表現(xiàn).Chen等人的研究中顯示,在2型糖尿病以及非酒精性肝病患者內(nèi)體的FGF21的濃度是升高的[1]。由脂肪引發(fā)的炎癥以及胰島素抵抗,可能是非酒精性脂肪性肝炎的形成以及發(fā)展為肝細(xì)胞癌重要機(jī)制。FGF21主要在肝臟中特異性表達(dá)。已有研究表明,FGF21是一種非常有意義的保護(hù)糖代謝穩(wěn)態(tài)的細(xì)胞因子,其生物學(xué)功能主要體現(xiàn)在糖脂代謝調(diào)控方面,具有與胰島素類似的作用[2]。因此本課題通過建立FGF21基因敲除糖尿老鼠和高脂喂養(yǎng)老鼠模型,并通過檢測炎癥程度,代謝異常水平,細(xì)胞性活動,以及Wnt/β-catenin信號通路和上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化(EMT)來探討FGF21對糖尿病小鼠非酒精性脂肪肝炎的發(fā)生以及轉(zhuǎn)化為肝細(xì)胞癌(HCC)過程中的作用。目的:觀察FGF21在由糖尿病引發(fā)的非酒精性肝炎小鼠體內(nèi)的作用及其機(jī)制。方法:構(gòu)建通過糖尿病以及高脂喂養(yǎng)誘導(dǎo)的非酒精性肝炎FGF21基因敲除小鼠模型,分別建立野生型對照組(WT-CT),野生型糖尿病組(WT-DM),野生型高脂組(WT-HFD),FGF21基因敲除對照組(KO-CT),FGF21基因敲除糖尿病組(KO-DM),FGF21基因敲除高脂組(KO-HFD)。應(yīng)用Western blot,RT-PCR,TUNEL,生化分析,免疫組化、和HE染色等方法分別通過觀察小鼠體內(nèi)炎癥程度,脂代謝水平,細(xì)胞性活動,上皮細(xì)胞-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)換,以及Wnt/β-catenin信號通路等方面探討其作用機(jī)制。結(jié)果:成功構(gòu)建糖尿病以及高脂喂養(yǎng)誘導(dǎo)的非酒精性肝炎FGF21基因敲除小鼠模型.我們的結(jié)果證明:KO-DM小鼠的肝臟損傷程度,脂代謝異常水平,肝細(xì)胞增殖,凋亡水平顯著高于WT-DM小鼠(P0.05)。并且上調(diào)了E-cadherin,Vinmentin,Fibronectin,β-catenin,GSK-3β等蛋白水平,從而激活了Wnt/β-catenin信號通路并且引發(fā)了EMT的發(fā)生。在高脂喂養(yǎng)誘導(dǎo)的非酒精性肝炎FGF21基因敲除小鼠模型中的肝臟損傷程度,以及脂代謝異常水平明顯高于對照組。結(jié)論:在糖尿病引發(fā)的非酒精性脂肪肝炎的微環(huán)境中,FGF21基因的缺失導(dǎo)致小鼠肝臟脂代謝系統(tǒng)進(jìn)一步紊亂,并激活了Wnt/β-catenin信號通路以及EMT的發(fā)生,從而促進(jìn)了肝細(xì)胞癌(HCC)干細(xì)胞的形成。
[Abstract]:Background: diabetes is a chronic disease with more than 90% of type II diabetes. Long-term disorder of glucose metabolism can seriously affect lipid metabolism of the body and lead to an obstacle of lipoprotein synthesis, resulting in a large accumulation of fatty acids in the liver. The liver is stimulated by chronic inflammation for a long time to become the driving factor of liver cancer. With the change of people's lifestyle nowadays, such as high-fat and high-calorie diet, more sitting and less exercise, etc. The incidence of diabetes-associated liver cancer has also increased year by year. The risk of hepatocellular carcinoma in diabetic patients is three times higher than that in normal people. However, 70% of diabetics have varying degrees of nonalcoholic fatty liver disease, which is thought to be a manifestation of hepatic metabolic syndrome. Chen et al. In patients with type 2 diabetes and non-alcoholic liver disease, FGF21 concentrations were elevated [1]. Inflammation induced by fat and insulin resistance. It may be the formation of non-alcoholic fatty hepatitis and its development into an important mechanism of hepatocellular carcinoma. FGF21 is mainly expressed specifically in the liver. It has been shown that FGF21 is a very meaningful cytokine that protects the homeostasis of glucose metabolism. Its biological function is mainly embodied in the regulation of glycolipid metabolism and has a similar effect to insulin [2] .Therefore, we have established FGF21 gene knockout mice and hyperlipidemic mice models, and detected the degree of inflammation and the abnormal level of metabolism. Cellular activity, And the Wnt/ 尾 -catenin signaling pathway and the transformation of epithelial cells to mesenchymal cells to explore the role of FGF21 in the development of non-alcoholic fatty liver disease and its transformation into hepatocellular carcinoma in diabetic mice. Objective: to observe the role of FGF21 in the development of diabetes mellitus. Methods: the mouse model of FGF21 gene knockout induced by diabetes mellitus and high fat feeding was established. In wild type control group, wild-type diabetes group and wild type hyperlipidemic group were established respectively. Western blotRT-PCRLL, biochemical analysis, immunohistochemistry, FGF21 gene knockout control group, KO-CTU FGF21 gene knockout control group, KO-DMG21 gene knockout FGF21 gene knockout group, KO-HFD-FGF21 gene knockout group, KO-HFDL, biochemical analysis, immunohistochemistry, FGF21 gene knockout control group, KO-HFD-FGF21 gene knockout control group, wild-type diabetes mellitus group, wild type diabetes group and wild type high-fat group, respectively. The degree of inflammation, lipid metabolism, cellular activity, epithelial-mesenchymal cell transformation were observed by HE staining in mice. The mechanism of Wnt/ 尾 -catenin signaling pathway was discussed. Results: the FGF21 gene knockout mice induced by diabetes mellitus and high fat feeding were successfully constructed. The levels of lipid metabolism abnormality, hepatocyte proliferation and apoptosis were significantly higher than those in WT-DM mice (P 0.05), and the levels of E-cadherin Vinmentinine fibronectin, 尾 -catenin GSK-3 尾 were up-regulated. Thus activating the Wnt/ 尾 -catenin signaling pathway and triggering the occurrence of EMT. The degree of liver damage in high-fat feeding induced non-alcoholic hepatitis FGF21 knockout mice, Conclusion: the absence of FGF21 gene in the microenvironment of non-alcoholic fatty liver disease caused by diabetes may lead to a further disorder of the lipid metabolism system in the liver of mice. It also activates Wnt/ 尾 -catenin signaling pathway and the occurrence of EMT, thus promoting the formation of hepatocellular carcinoma (HCC) stem cells.
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R575;R587.2

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本文編號：1616262