本文選題：肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞　切入點(diǎn)：NLRP3炎癥體　出處：《第三軍醫(yī)大學(xué)》2014年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：炎癥體（inflammasomes）是存在于細(xì)胞內(nèi)的一類多蛋白復(fù)合物，作為機(jī)體對(duì)內(nèi)外源危險(xiǎn)信號(hào)的應(yīng)答平臺(tái)，通過(guò)促進(jìn)IL-18和IL-1β等效應(yīng)細(xì)胞因子活化，或通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞pyroptosis（一種程序化、炎性的細(xì)胞死亡方式），啟動(dòng)炎癥應(yīng)答，促進(jìn)機(jī)體固有免疫應(yīng)答和后天獲得性的免疫應(yīng)答，以達(dá)到防御感染、維護(hù)機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的目的。啟動(dòng)炎癥體形成的感受器蛋白主要包括有兩大家族：NLR家族（NOD樣蛋白家族）和ALR（AIM2樣蛋白家族）家族，它們?cè)诓≡嚓P(guān)模式分子（PAMPs）和組織損傷相關(guān)模式分子（DAMPs）刺激下，招募接頭蛋白和pro-caspase-1，組裝成為約700kD的巨分子復(fù)合物——炎癥體，聚集在一起的pro-caspase-1通過(guò)自體切割方式導(dǎo)致caspase-1活化，活化的caspase-1進(jìn)一步切割pro-IL-1β和pro-IL-18，生成活性IL-1β和IL-18，并促進(jìn)它們分泌到細(xì)胞外來(lái)發(fā)揮各種炎癥效應(yīng)；或通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞死亡（pyroptosis）來(lái)啟動(dòng)炎癥。 NLR（NOD-like receptor）家族是啟動(dòng)的炎癥體形成的主要感受器蛋白，NLR家族成員包括NLRP1、 NLRP3、NLRC4和NLRP6。在分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)上，NLR家族包含：核苷酸連接區(qū)域和寡聚化結(jié)構(gòu)域（NACHT），位于兩側(cè)的通常分別是C-端富含亮氨酸的重復(fù)序列（LRRs）和N-端招募caspase的結(jié)構(gòu)域（CARD）或熱蛋白結(jié)構(gòu)域（PYD）。目前認(rèn)為L(zhǎng)RRs在配體識(shí)別和蛋白質(zhì)自身調(diào)節(jié)方面發(fā)揮作用，，而CARD功能域和PYD功能域，可通過(guò)調(diào)控同型蛋白質(zhì)相互作用介導(dǎo)下游信號(hào)。NACHT結(jié)構(gòu)域是唯一所有NLR家族成員所共有的結(jié)構(gòu)域，可通過(guò)依賴ATP的寡聚化作用激活信號(hào)復(fù)合體。NLRP3沒(méi)有CARD功能域，因此，需要先通過(guò)它的PYD功能域招募adaptor蛋白ASC，再通過(guò)ASC的CARD功能域征募caspase-1酶原來(lái)活化caspase-1。 在活化信號(hào)上，NLR家族擁有眾多的活化信號(hào)，其中，NLRP3的活化信號(hào)最為廣泛多樣，NLRP3炎癥體可以在眾多病原體（細(xì)菌、病毒、真菌）或非病原體來(lái)源刺激物（比如ATP、尿酸、硅晶體、淀粉樣蛋白β）刺激下活化，參與炎癥相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展，但NLRP3蛋白質(zhì)分子被認(rèn)為不可能通過(guò)物理作用結(jié)合結(jié)構(gòu)如此多樣的信號(hào)分子。因此，很可能通過(guò)某些共同的中間途徑引起NLRP3炎癥體的活化，目前已經(jīng)提出了三條活化途徑，包括：（1）NLRP3活化劑ATP可以通過(guò)泛連接蛋白半通道引起P2X7-依賴的細(xì)胞膜孔的形成，因此導(dǎo)致細(xì)胞外的NLRP3激活物通過(guò)細(xì)胞膜孔進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)直接活化NLRP3；（2）內(nèi)吞入細(xì)胞的微粒和晶狀體，它們的物理特性損傷溶酶體，引起溶酶體內(nèi)容物（例如，組織蛋白酶B）釋放到胞漿活化NLRP3炎癥體；（3）包括ATP、微粒、晶體等在內(nèi)的各種DAMPs和PAMPs都可以引起細(xì)胞內(nèi)活性氧ROS產(chǎn)生，并通過(guò)依賴活性氧ROS途徑來(lái)活化NLRP3炎癥體。近來(lái)有證據(jù)進(jìn)一步顯示，也許這3個(gè)不同的途徑都是通過(guò)鉀離子外流的增加這一共同途徑，導(dǎo)致NLRP3炎癥體活化。 目前已經(jīng)有部分研究涉及到了炎癥體功能失調(diào)與各種臨床疾病的關(guān)系，證實(shí)NLRP3炎癥體在抗病毒、心血管疾病等眾多疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色。研究證實(shí)炎癥體可參與機(jī)體抗菌固有免疫應(yīng)答，甲型流感病毒是NLRP3的間接活化劑。感染甲型流感病毒時(shí)，機(jī)體可通過(guò)依賴Toll樣受體7（TLR7，Toll-like receptor7）識(shí)別病毒RNA，并引起NLRP3炎癥體組分轉(zhuǎn)錄水平升高。隨后，活化的病毒M2離子通道蛋白引起反面高爾基網(wǎng)（即分泌面高爾基網(wǎng)絡(luò)）PH中和作用，進(jìn)一步引起鉀離子外流和活性氧ROS形成，促進(jìn)NLRP3炎癥體活化。如我們所知，膽固醇沉積于動(dòng)脈血管是動(dòng)脈粥樣硬化特異性的病征，膽固醇晶體通過(guò)破壞吞噬溶酶體穩(wěn)定性方式，活化弱氧化修飾低密度脂蛋白（mmLDL，minimal modified low density lipoprotein）預(yù)激的小鼠和人巨噬細(xì)胞內(nèi)NLRP3炎癥體。不僅如此，研究者發(fā)現(xiàn)，通過(guò)骨髓再造（使缺乏NLRP3，ASC或IL-1α/β），明顯的抑制了低密度脂蛋白LDL受體基因敲除小鼠（易患動(dòng)脈粥樣硬化）動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，提示造血系統(tǒng)NLRP3炎癥體活化和IL-1分泌在動(dòng)脈粥樣硬化疾病早期階段扮演重要的角色。 慢性乙型肝炎是由嗜肝病毒HBV感染肝細(xì)胞導(dǎo)致的慢性肝臟損傷。全球超過(guò)50%肝癌是繼發(fā)于慢性乙型肝炎，雖然臨床抗病毒治療使慢性乙型肝炎向肝癌的轉(zhuǎn)歸得到部分控制，但仍然有約一半的病人難以完全控制肝臟持續(xù)的炎癥性損傷，以及慢性肝硬化轉(zhuǎn)歸的結(jié)局。已經(jīng)有多篇文獻(xiàn)報(bào)道，IL-1β可能在在肝纖維化過(guò)程中具有重要的促進(jìn)作用，由于IL-1β同時(shí)也是炎癥體活化的重要產(chǎn)物，我們高度懷疑炎癥體功能失調(diào)可能在慢性乙型肝炎的進(jìn)展中具有重要作用。介于NLRP3炎癥體有著廣泛多樣的活化信號(hào)，并且也證實(shí)在機(jī)體其他慢性炎性疾病中具有重要作用，NLRP3炎癥體功能失調(diào)參與慢性乙型肝炎的疾病進(jìn)展的可能最大。另外，越來(lái)越多的證據(jù)表明，有許多非骨髓來(lái)源細(xì)胞也表達(dá)的NLRP3炎癥體，比如脂肪細(xì)胞、心肌細(xì)胞/心肌成纖維細(xì)胞等，并在糖尿病、心肌梗死等相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中扮演重要角色。肝臟主要由組成細(xì)胞是實(shí)質(zhì)細(xì)胞，占到了肝臟體積的80%，而包括肝星形細(xì)胞（HSC）、枯否細(xì)胞（KC）和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（SEC）等在內(nèi)的肝臟非實(shí)質(zhì)細(xì)胞僅占肝體積的6.5%。因此，我們擬通過(guò)了解NLRP3炎癥體各組分在慢性乙肝病人肝組織和正常肝細(xì)胞中的表達(dá)和功能，來(lái)初步判斷NLRP3炎癥體是否有可能參與慢性乙肝的發(fā)病，為進(jìn)一步深入研究NLRP3炎癥體在慢性乙型肝炎中的功能奠定基礎(chǔ)。 綜上，本課題研究分為兩個(gè)部分，第一部分為檢測(cè)NLRP3炎癥體各組分在原位肝組織和肝細(xì)胞株的表達(dá)，通過(guò)細(xì)胞免疫組化、Western blot等確定人正常肝細(xì)胞株L02和人肝癌細(xì)胞株HepG2細(xì)胞內(nèi)均有NLRP3炎癥體及相關(guān)部件的表達(dá)（以Thp-1細(xì)胞株作為陽(yáng)性對(duì)照），也發(fā)現(xiàn)NLRP3、caspase-1、IL-1β在乙型肝炎肝組織與正常肝組織切片均有表達(dá)，乙型肝炎病人中NLRP3炎癥體表達(dá)明確，但在正常肝組織切片中，表達(dá)較弱。第二部分研究NLRP3炎癥體在肝細(xì)胞中的功能，主要通過(guò)相應(yīng)的危險(xiǎn)信號(hào)刺激，檢測(cè)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞內(nèi)NLRP3炎癥體是否具有相應(yīng)的炎癥響應(yīng)功能。結(jié)果顯示在內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)ATP的刺激下，肝細(xì)胞株HepG2/L02的IL-1β分泌明顯增高，肝癌細(xì)胞株HepG2表現(xiàn)出比胎肝細(xì)胞株L02更高的IL-1β分泌能力，但肝細(xì)胞總體上的炎癥響應(yīng)能力都弱于單核-巨噬細(xì)胞，在1.5×106接種，1.5ml體系培養(yǎng)，5Mm ATP刺激6h(100ng/ml LPS預(yù)激12h)的同等情況下，Thp-1分泌的IL-1β為500-1000pg/ml，HepG2為300-600pg/ml，L02僅為20-50pg/ml，但考慮到肝臟中肝細(xì)胞的總體數(shù)量，因此，在慢性乙型肝炎疾病進(jìn)程中，肝細(xì)胞來(lái)源的炎癥應(yīng)答能力不可小覷。總之，本研究旨在明確肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞NLRP3炎癥體的表達(dá)和炎癥應(yīng)答能力，為進(jìn)一步探究NLRP3炎癥體在CHB疾病進(jìn)程中發(fā)揮的作用奠定基礎(chǔ)或提供理論線索。 一、實(shí)驗(yàn)方法： 1）第一部分：NLRP3炎癥體在肝細(xì)胞中的表達(dá) 1．通過(guò)細(xì)胞免疫組化和細(xì)胞免疫熒光法，檢測(cè)正常肝細(xì)胞株L02和人肝癌細(xì)胞株HepG2細(xì)胞內(nèi)NLRP3炎癥體及相關(guān)部件的表達(dá)情況，并以單核-巨噬細(xì)胞株Thp-1作為陽(yáng)性對(duì)照； 2．通過(guò)免疫組化或免疫熒光檢測(cè)乙型肝炎肝組織與正常肝組織NLRP3炎癥體、caspase-1、IL-1β的表達(dá)（以扁桃體組織作為陽(yáng)性對(duì)照），以明確NLRP3炎癥體及炎癥體相關(guān)部件在乙型肝炎肝組織和正常肝組織中的原位表達(dá)情況和表達(dá)差異； 3．通過(guò)Western Blot檢測(cè)胎肝細(xì)胞株L02、肝癌細(xì)胞株HepG2和肝組織中內(nèi)NLRP3炎癥體的表達(dá)，以明確NLRP3炎癥體在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞、肝組織內(nèi)的蛋白分子表達(dá)情況，并以GAPDH表達(dá)量為內(nèi)參，利用Quanity One軟件半定量分析NLRP3炎癥體在乙型肝炎肝組織和正常肝組織中的蛋白分子表達(dá)水平的差異； 2）第二部分：NLRP3炎癥體在肝細(xì)胞內(nèi)的功能 1．通過(guò)RT-PCR、RT-real-time PCR檢測(cè)LPS炎性刺激對(duì)胎肝細(xì)胞株L02和肝癌細(xì)胞株HepG2細(xì)胞內(nèi)caspase-1、IL-1β基因表達(dá)的影響，以了解炎性刺激對(duì)肝細(xì)胞內(nèi)炎癥體相關(guān)部件基因表達(dá)水平的影響； 2．ATP作為NLRP3炎癥體的經(jīng)典激活劑，LPS、LPS+ATP分組刺激肝細(xì)胞株L02/HepG2，并通過(guò)Western Blot檢測(cè)L02/HepG2胞內(nèi)caspase-1活化片段；通過(guò)ELISA檢測(cè)在LPS、LPS/ATP或LPS/ATP/Y-VAD-fmk刺激下，肝細(xì)胞株L02/HepG2和單核巨噬細(xì)胞株Thp-1細(xì)胞培養(yǎng)上清中IL-1β、IL-18分泌情況，以明確正常肝細(xì)胞NLRP3炎癥體是否為功能性表達(dá)，能否對(duì)內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)具有明確的炎癥響應(yīng)。 二、實(shí)驗(yàn)結(jié)果： 1．免疫組化和免疫熒光的結(jié)果顯示，在HepG2/L02肝細(xì)胞內(nèi)檢測(cè)到有NLRP3和capsape-1表達(dá)不明顯，LPS刺激24h可促進(jìn)NLRP3炎癥體在HepG2/L02中的表達(dá)；在正常肝組織內(nèi)NLRP3、caspase-1、IL-1β雖然有表達(dá)，但表達(dá)水平很低，而乙型肝炎肝組織NLRP3炎癥體的表達(dá)較正常肝組織顯著增高，免疫組化未檢測(cè)到caspase-3在乙肝肝組織中表達(dá)； 2．RT-PCR、RT-real-time PCR結(jié)果顯示，LPS刺激18h左右，L02、HepG2肝細(xì)胞內(nèi)caspase-1、IL-1β的mRNA轉(zhuǎn)錄水平均增高；而LPS短時(shí)的刺激在4h左右稍微增高，說(shuō)明這兩株肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞對(duì)LPS刺激的應(yīng)答可能不夠敏感，需要較長(zhǎng)時(shí)間刺激才能夠上調(diào)炎癥體的相關(guān)組分的表達(dá)； 3．Western Blot結(jié)果顯示，L02肝細(xì)胞、HepG2肝細(xì)胞和肝組織內(nèi)均表達(dá)NLRP3炎癥體，其中Quanity One結(jié)果分析顯示乙肝肝組織中NLRP3炎癥體的表達(dá)水平較正常肝組織蛋白表達(dá)水平明顯升高；不僅如此，內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)ATP刺激活化L02/HepG2胎肝細(xì)胞株胞內(nèi)NLRP3炎癥體，活化的炎癥體進(jìn)一步招募并切割pro-caspase-1，使成生成更多caspase-1活性P10亞基； 4．ELISA結(jié)果顯示，內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)ATP顯著的促進(jìn)L02胎肝細(xì)胞株IL-1β和IL-18分泌，不僅如此，caspase-1特異性阻斷劑Y-VAD-fmk可抑制ATP介導(dǎo)的L02胎肝細(xì)胞株IL-1β和IL-18分泌，因此ATP介導(dǎo)的L02胎肝細(xì)胞株IL-1β和IL-18分泌依賴肝細(xì)胞內(nèi)caspase-1的活化。 三、結(jié)論： 1．L02肝細(xì)胞、HepG2肝細(xì)胞和肝組織中均表達(dá)有NLRP3炎癥體，并且，肝細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的NLRP3炎癥體可識(shí)別內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)ATP活化caspase-1，分泌IL-1β和IL-18，說(shuō)明了肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的NLRP3炎癥體具有識(shí)別危險(xiǎn)信號(hào)啟動(dòng)炎癥應(yīng)答的能力。 2.與骨髓來(lái)源的Thp-1細(xì)胞相比，肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的炎癥響應(yīng)能力較弱，在同等程度的危險(xiǎn)信號(hào)刺激下，L02胎肝細(xì)胞株IL-1β的分泌量?jī)H是Thp-1的1/50-1/10，但HepG2肝癌細(xì)胞株可達(dá)到Thp-1的1/3-1/2，再考慮到肝組織局部的肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等細(xì)胞的比例，我們認(rèn)為肝細(xì)胞內(nèi)的NLRP3炎癥體具有參與慢性乙型肝炎炎性損傷的可能，但還需要進(jìn)一步的研究來(lái)提供證據(jù)。 3．慢性乙型肝炎肝組織細(xì)胞內(nèi)NLRP3、caspase-1和IL-1β的表達(dá)較正常肝組織顯著增高，說(shuō)明肝細(xì)胞內(nèi)NLRP3炎癥體可能參與慢性乙型肝炎的疾病進(jìn)程。綜上，本課題對(duì)肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞NLRP3炎癥體的表達(dá)和炎癥應(yīng)答能力進(jìn)行了初步研究，為進(jìn)一步探究NLRP3炎癥體在CHB疾病進(jìn)程中發(fā)揮的作用奠定基礎(chǔ)或提供理論線索。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R512.6

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5 記者 王艷紅;成年人骨髓干細(xì)胞培育出肝細(xì)胞[N];新華每日電訊;2000年

6 時(shí)仲省 陳建設(shè) 朱武凌;動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí) 骨髓造血干細(xì)胞可轉(zhuǎn)化為肝細(xì)胞[N];大眾衛(wèi)生報(bào);2002年

7 江西 錢剛　(主任醫(yī)師);肝臟怎樣解毒[N];家庭醫(yī)生報(bào);2009年

8 欣光;移植豬肝細(xì)胞首獲成功[N];華夏時(shí)報(bào);2002年

9 陳金偉;“傷肝藥物”知多少(上)[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2006年

10 紅衛(wèi);肝炎患者不宜食罐頭食品[N];民族醫(yī)藥報(bào);2004年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 吳根生;SV40 T介導(dǎo)的人類胚肝上皮細(xì)胞的體外永生化及其機(jī)制探討[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);1992年

2 牛勃;大鼠肝氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ基因在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中表達(dá)的研究[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);1990年

3 郭懷斌;實(shí)驗(yàn)性淋巴瘀滯誘發(fā)家兔肝組織結(jié)構(gòu)病理變化及其與脂肪肝的關(guān)系[D];河北醫(yī)科大學(xué);2014年

4 李曉波;肝細(xì)胞內(nèi)新的核氧化固醇—3-硫酸-25-羥化膽固醇的生物合成通路、調(diào)節(jié)及功能研究[D];復(fù)旦大學(xué);2007年

5 劉崇忠;供體肝細(xì)胞預(yù)輸注誘導(dǎo)大鼠肝移植免疫耐受及其作用機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究[D];山東大學(xué);2008年

6 張弓;EphA7在原發(fā)性肝細(xì)胞癌中的表達(dá)及其體外抑制研究[D];鄭州大學(xué);2010年

7 劉恩宇;PTEN在肝癌細(xì)胞中的作用及其機(jī)制的體外研究[D];華中科技大學(xué);2006年

8 陳曉鵬;乙酰肝素酶及相關(guān)基因與原發(fā)性肝癌侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)系[D];浙江大學(xué);2002年

9 周大勇;經(jīng)動(dòng)脈栓塞術(shù)聯(lián)合Sunitinib治療肝癌的實(shí)驗(yàn)研究[D];復(fù)旦大學(xué);2008年

10 徐彬;血管生成與肝細(xì)胞癌肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和門靜脈瘤栓形成的相關(guān)性研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2006年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 劉輝;葡多酚對(duì)肝細(xì)胞蛋白激酶C的影響作用研究[D];青島大學(xué);2007年

2 王幼萍;亞硫酸鹽對(duì)肝細(xì)胞脂肪代謝相關(guān)因素的影響[D];山西醫(yī)科大學(xué);2013年

3 李莉瓊;水通道蛋白8在妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥孕鼠肝細(xì)胞表達(dá)的研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2008年

4 張日華;脂肪細(xì)胞與原代肝細(xì)胞共培養(yǎng)可以誘導(dǎo)肝細(xì)胞在細(xì)胞水平上發(fā)生胰島素抵抗[D];南京醫(yī)科大學(xué);2007年

5 茹江華;擬組織化培養(yǎng)肝細(xì)胞用作藥物篩選模型的可行性研究[D];浙江大學(xué);2007年

6 王敬博;肝細(xì)胞膽管側(cè)細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)分子的篩選與鑒定[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2007年

7 吳濤;Wilson病ATP7B基因重組腺病毒載體對(duì)Wilson病人離體肝細(xì)胞作用的初步研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2011年

8 孫中新;間歇性低氧對(duì)肝細(xì)胞脂質(zhì)代謝的影響及可能機(jī)制[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2014年

9 熊玲;碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白對(duì)L02細(xì)胞糖脂代謝的作用[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2011年

10 王道飛;季銨鹽碘和季磷鹽碘對(duì)三種魚類肝細(xì)胞的毒性研究[D];長(zhǎng)江大學(xué);2014年

本文編號(hào)：1608073