本文關(guān)鍵詞： 糖尿病 利拉魯肽 非酒精性脂肪肝 胰島素抵抗 堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19 堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21　出處：《天津醫(yī)科大學(xué)》2014年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：目的：胰高糖素樣肽-1(glucagon-like peptide1,GLP-1)是一個(gè)含有30個(gè)氨基酸殘基的腸道激素,進(jìn)餐后在食物刺激下,由回腸和結(jié)腸粘膜層的L細(xì)胞分泌,能夠以葡萄糖依賴的方式刺激胰島素分泌,抑制胰高血糖素分泌來(lái)調(diào)控血糖,GLP-1的生物學(xué)作用通過(guò)與胰島β細(xì)胞的GLP-1受體(GLP-1R)結(jié)合產(chǎn)生。GLP-1受體廣泛分布于各種組織器官(胰腺、肺臟、心臟、血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、腎臟、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)),GLP-1通過(guò)GLP-1R發(fā)揮作用。GLP-1是一種對(duì)許多組織具有抗氧化保護(hù)作用的腸道激素。內(nèi)源性GLP-1分泌后很快被二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase DPP-IV)降解,在血液中的半衰期只有1-2min。利拉魯肽是一種人GLP-1長(zhǎng)效類似物,與天然GLP-1有97%的同源性,它在天然GLP-1的分子結(jié)構(gòu)上更換了一個(gè)氨基酸,并增加了一個(gè)16碳棕櫚酰側(cè)鏈。不僅保留天然GLP-1的功效,而且由于存在脂肪酸側(cè)鏈,其分子不易被DPP-4降解,并能與白蛋白結(jié)合從而增加代謝穩(wěn)定性。利拉魯肽是GLP-1�；愃莆�,可以在皮下注射部位吸收。2009年在歐洲和日本允許使用,2010年美國(guó)FDA批準(zhǔn)使用。利拉魯肽作為新的降糖藥物已廣泛應(yīng)用于臨床,越來(lái)越多的證據(jù)表明,利拉魯肽具有多種降糖外的作用,如保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、減少糖尿病腎臟的炎癥因子的表達(dá)等。最新研究顯示,利拉魯肽可顯著減少糖尿病大鼠肝臟內(nèi)脂質(zhì)的含量,減輕糖尿病鼠肝臟脂肪變。FGF-19、FGF-21是新的脂肪因子,分別主要由腸道和肝臟細(xì)胞分泌。研究證實(shí)這兩種因子對(duì)糖脂代謝,尤其是肝臟脂肪代謝起著極其重要的作用。本研究旨在探討利拉魯肽是否可通過(guò)影響FGF-19. FGF-21的水平,是否繼而通過(guò)激活A(yù)MPK能量代謝相關(guān)信號(hào)通路,調(diào)節(jié)肝臟脂肪代謝關(guān)鍵酶的表達(dá),最終實(shí)現(xiàn)對(duì)糖尿病大鼠非酒精性脂肪肝病的保護(hù)作用。 方法：采用高糖高脂飲食聯(lián)合小劑量STZ建立糖尿病脂肪肝病動(dòng)物模型,檢測(cè)利拉魯肽對(duì)糖尿病大鼠血糖、血脂、胰島素抵抗的影響,應(yīng)用ELISA方法監(jiān)測(cè)血FGF-19、FGF-21的水平的變化；計(jì)算肝臟指數(shù)、HE和油紅染色觀察肝臟形態(tài)學(xué)變化和肝臟內(nèi)脂質(zhì)蓄積的情況；分析糖尿病大鼠血FGF-19、FGF-21的水平與糖尿病大鼠血生化、肝臟指數(shù)、肝臟內(nèi)脂肪含量的相關(guān)性；采用Real-timePCR技術(shù)和Westernblot技術(shù)檢測(cè)利拉魯肽對(duì)肝臟FGF-19、FGF-21轉(zhuǎn)錄激活因子CREBH、PPAR-α的表達(dá)影響情況；進(jìn)而檢測(cè)利拉魯肽對(duì)AMPK信號(hào)通路關(guān)鍵基因和脂代謝關(guān)鍵酶基因的表達(dá)水平。 結(jié)果：1.利拉魯肽可顯著降低糖尿病大鼠血糖、血TG、TC水平和顯著改善大鼠體重、肝臟指數(shù)。 2.糖尿病組大鼠肝臟脂肪樣變明顯,利拉魯肽可顯著降低大鼠肝臟炎性活動(dòng)指數(shù)和脂肪含量,減輕糖尿病大鼠非酒精性脂肪樣病變。 3.利拉魯肽可顯著升高血FGF-19、FGF-21的水平。 4.血FGF-19、FGF-21水平與糖尿病大鼠肝臟指數(shù)、肝臟內(nèi)脂肪蓄積成都成反比。 5.糖尿病大鼠肝臟CREBH、PPAR-α的表達(dá)顯著降低,而利拉魯肽可明顯增加糖尿病大鼠肝臟CREBH、PPAR-α的表達(dá)。 6.利拉魯肽可促進(jìn)糖尿病大鼠肝臟FGFR的表達(dá)。其中利拉魯肽促進(jìn)FGFR1的表達(dá)增加量達(dá)57%、FGFR3增加49%,、FGFR4增加82%而對(duì)FGFR2的表達(dá)無(wú)明顯增加。 7.利拉魯肽可上調(diào)AMPKα1以及p-AMPK的表達(dá),而對(duì)AMPKa2表達(dá)的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 8.利拉魯肽可明顯促進(jìn)糖尿病大鼠肝臟脂肪酸p氧化關(guān)鍵酶CPT-1mRNA的表達(dá),顯著抑制脂肪合成關(guān)鍵酶FAS、SREBP-1、HMGR mRNA的表達(dá)。 9.利拉魯肽可顯著提高糖尿病患者血FGF19、FGF21的水平、改善糖尿病患者肝脾比值(L/S)。 結(jié)論：利拉魯肽可通過(guò)升高糖尿病大鼠血FGF-19、FGF-21水平,上調(diào)肝臟FGFR的表達(dá)水平,激活A(yù)MPK信號(hào)通路,調(diào)節(jié)糖尿病大鼠肝臟脂代謝關(guān)鍵酶的表達(dá)水平,從而對(duì)糖尿病肝臟非酒精性脂肪肝病起著保護(hù)作用。
[Abstract]:鐩殑錛氳儼楂樼硸绱犳牱鑲，

本文編號(hào)：1500286