發(fā)布時(shí)間：2017-12-13 13:33

  本文關(guān)鍵詞：β-catenin介導(dǎo)GLP-1受體激動(dòng)劑改善高果糖誘導(dǎo)的肝臟脂質(zhì)沉積的研究

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【摘要】：非酒精性脂肪性肝病(non-alcohol fatty liver disease,NAFLD)是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷,其病理學(xué)改變與酒精性肝病相似,但患者無(wú)過(guò)量飲酒史,疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌。流行病學(xué)資料證實(shí),非酒精性脂肪性肝病已成為2l世紀(jì)全球重要的公共健康問(wèn)題之一,但目前仍無(wú)特效治療,有待于針對(duì)其發(fā)生發(fā)展機(jī)制的新藥物的開發(fā)。近年,果糖在西方國(guó)家人群的攝入逐年增加;而在我國(guó),隨著西方化飲食習(xí)慣對(duì)國(guó)民的影響,可樂(lè)、果汁等的消耗量明顯增加。NAFLD的發(fā)生與不良的飲食習(xí)慣,尤其是果糖的大量攝取有關(guān)。應(yīng)用高果糖飲食建立肝臟脂質(zhì)沉積動(dòng)物模型來(lái)觀察藥物對(duì)其影響具有一定現(xiàn)實(shí)意義。在我們課題組的前期研究中,高果糖喂養(yǎng)可使嚙齒類動(dòng)物出現(xiàn)肝臟脂質(zhì)沉積,成功誘導(dǎo)出大鼠及小鼠的肝臟脂質(zhì)沉積模型,并發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)源性甘油三酯生成增多是高果糖致肝臟脂質(zhì)沉積的主要機(jī)制。因此,本研究選取的模型為高果糖誘導(dǎo)的肝臟脂質(zhì)沉積模型。抑胃多肽(gastric inhibitory polypeptide,GIP)和胰高血糖素樣肽-1(glucagon like peptide-1,GLP-1)是腸促胰島素兩種主要活性多肽。目前基于GLP-1的兩類藥物包括GLP-1受體激動(dòng)劑和二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidylpeptidase-Ⅳ,DPP-Ⅳ)抑制劑,逐漸研發(fā)上市作為新型降糖藥物日益被關(guān)注。人們發(fā)現(xiàn)GLP-1受體在人體內(nèi)分布廣泛,GLP-1在人體內(nèi)的生物學(xué)作用非常廣泛。2010年Gupta等首次證明了人類原代肝細(xì)胞上存在GLP-1受體,使研究GLP-1與肝臟的作用具有了生物學(xué)基礎(chǔ)。之后陸續(xù)有臨床、動(dòng)物及細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)GLP-1能改善肝臟脂質(zhì)沉積,但具體機(jī)制尚不明確。β-catenin的功能主要為介導(dǎo)細(xì)胞間黏附和參與基因的表達(dá)。作為wnt信號(hào)途徑的核心分子β-catenin越來(lái)越受到人們的關(guān)注,近年來(lái)發(fā)現(xiàn)該通路與肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病以及代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展也密切相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明敲除β-catenin基因的小鼠肝臟出現(xiàn)脂質(zhì)沉積。而且隨著研究的深入人們發(fā)現(xiàn)β-catenin對(duì)glp-1的生成和功能發(fā)揮起著重要作用。但目前尚無(wú)glp-1與β-catenin在非酒精性脂肪肝發(fā)生發(fā)展中相互關(guān)系的研究。是否glp-1通過(guò)β-catenin改善高果糖誘導(dǎo)的肝脂質(zhì)沉積國(guó)內(nèi)外尚無(wú)報(bào)道。因此,本項(xiàng)研究擬通過(guò)高果糖誘導(dǎo)wistar大鼠肝臟脂質(zhì)沉積并給予glp-1干預(yù)治療,觀察脂質(zhì)從頭合成通路及β-catenin表達(dá)的變化,并在細(xì)胞水平應(yīng)用轉(zhuǎn)染技術(shù)靶向干預(yù)β-catenin表達(dá),探討glp-1是否通過(guò)β-catenin改善高果糖誘導(dǎo)的肝脂質(zhì)沉積,揭示glp-1與β-catenin在非酒精性脂肪肝發(fā)生發(fā)展中的作用,探討glp-1在肝臟脂代謝中新的生物學(xué)作用及其機(jī)制,為尋找非酒精性脂肪肝新的藥物治療提供理論基礎(chǔ)。第一部分glp-1受體激動(dòng)劑對(duì)高果糖誘導(dǎo)的大鼠肝臟脂質(zhì)沉積的影響目的:應(yīng)用高果糖飲食誘導(dǎo)大鼠肝臟脂質(zhì)沉積,然后給予glp-1干預(yù),觀察對(duì)該模型的一般生理、生化指標(biāo)以及組織病理學(xué)的影響,從而探討其對(duì)高果糖誘導(dǎo)的大鼠肝臟脂質(zhì)沉積的影響。方法:6周齡wistar大鼠36只適應(yīng)性喂養(yǎng)一周后隨機(jī)分為2組:對(duì)照組(normaldiet,nd)14只,高果糖組(highfructosediet,hfd)22只,對(duì)照組給予普通飼料喂養(yǎng),熱量組成:碳水化合物65.5%,脂肪10.3%,蛋白質(zhì)24.2%,總熱量為348kcal/100g。高果糖組給予高果糖飼料喂養(yǎng),即普通飼料中部分碳水化合物由食品級(jí)結(jié)晶果糖替代,熱量組成:碳水化合物65.5%(其中果糖供能占60%),脂肪10.3%,蛋白質(zhì)24.2%,總熱量為348kcal/100g。各組大鼠每日等熱量投喂飼料,每日記錄進(jìn)食量,每周測(cè)量空腹體重。8周后,從對(duì)照組及高果糖組隨機(jī)抽取6只大鼠,3%戊巴比妥鈉麻醉后處死,留取肝臟組織,送光鏡標(biāo)本,證實(shí)肝臟脂質(zhì)沉積動(dòng)物模型成立。然后將高果糖組隨機(jī)分為2組:高果糖飲食組(hfd)8只、艾塞那肽組(highfructosedietgroupwithexenatidintervention,hfd+ex)8只。艾塞那肽組給予艾塞那肽注射液10μg/kg腹部皮下注射,每日兩次,對(duì)照組和高果糖組給予等體積生理鹽水皮下注射。藥物干預(yù)4周,每周根據(jù)新測(cè)體重值重新計(jì)算給藥量。分別于高果糖喂養(yǎng)8周和藥物干預(yù)4周末行腹腔注射葡萄糖耐量試驗(yàn)(intraperitonealglucosetolerancetest,ipgtt)檢測(cè)各時(shí)間點(diǎn)血糖值和葡萄糖曲線下面積(areaunderthecurve,aucglu)及清醒狀態(tài)下高胰島素-正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)檢測(cè)葡萄糖輸注率(glucoseinfusionrate,gir),采集血清標(biāo)本檢測(cè)空腹血糖(fastingbloodglucose,fbg)、總膽固醇(totalcholesterol,tc)、甘油三酯(triglycerides,tg)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanineaminotransferase,alt)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartateaminotransferase,ast)。elisa法檢測(cè)血清空腹胰島素(fastinginsulin,fins)和游離脂肪酸(freefatacid,ffa)水平。采集肝臟組織標(biāo)本做肝臟甘油三酯含量檢測(cè)并做肝臟組織油紅o染色觀察大鼠肝臟脂質(zhì)沉積。結(jié)果:1高果糖飲食誘導(dǎo)肝臟脂質(zhì)沉積模型建立1)兩組大鼠一般指標(biāo)比較:與nd組比較,hfd組大鼠體重、肝指數(shù)、fbg、空腹胰島素(fastinginsulin,fins)、血清tg、ffa、肝臟tg均升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05),兩組大鼠血清tc、alt、ast無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05)。2)兩組大鼠糖耐量結(jié)果比較:ipgtt結(jié)果示:hfd組0min、5min、30min、60min血糖均較nd組升高(p0.05),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。hfd組aucglu也顯著升高(p0.05),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3)兩組大鼠葡萄糖輸注率比較:與nd組相比,hfd組gir明顯降低(p0.05)。4)兩組大鼠肝臟組織形態(tài)學(xué)比較:肝臟油紅o染色可見(jiàn)nd組大鼠肝胞漿呈淡藍(lán)色,未見(jiàn)紅色脂滴;hfd組大鼠肝細(xì)胞內(nèi)可見(jiàn)大量紅色脂滴,提示肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積。2藥物干預(yù)后,各項(xiàng)指標(biāo)變化1)三組大鼠一般指標(biāo)比較:hfd組大鼠體重、肝指數(shù)、fbg、fins、alt、tg、ffa以及肝臟tg均明顯高于nd組(p0.05),艾塞那肽干預(yù)后hfd+ex組較hfd組明顯降低(p0.05),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三組tc、ast無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05)。2)三組大鼠糖耐量結(jié)果比較:ipgtt結(jié)果示:hfd組0min、5min、30min、60min、120min血糖均較nd組升高(p0.05),艾塞那肽干預(yù)后hfd+ex組0min、30min、60min、120min血糖較hfd組下降(p0.05),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。hfd組大鼠aucglu高于nd組(p0.05),經(jīng)艾塞那肽治療后hfd+ex組aucglu較hfd組顯著降低(p0.05),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3)三組大鼠葡萄糖輸注率比較:hfd組gir較nd組明顯降低(p0.05),艾塞那肽干預(yù)后hfd+ex組gir較hfd組升高(p0.05),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4)三組大鼠肝臟組織形態(tài)學(xué)比較:肝臟油紅o染色可見(jiàn)nd組大鼠肝胞漿呈淡藍(lán)色,未見(jiàn)紅色脂滴;hfd組大鼠肝細(xì)胞內(nèi)可見(jiàn)大量紅色脂滴,經(jīng)艾塞那肽治療后hfd+ex組紅色脂滴減少。結(jié)論:1高果糖飲食可以誘導(dǎo)大鼠肝臟脂質(zhì)沉積,并出現(xiàn)高脂血癥、胰島素抵抗。2glp-1受體激動(dòng)劑可以改善高果糖飲食引起的肝臟脂質(zhì)沉積,并可以降低體重和血脂,改善糖耐量和胰島素抵抗。第二部分glp-1受體激動(dòng)劑對(duì)肝脂代謝通路中脂質(zhì)從頭合成途徑的影響目的:通過(guò)檢測(cè)glp-1受體激動(dòng)劑對(duì)于脂質(zhì)從頭合成途徑中關(guān)鍵酶:乙酰輔酶a羧化酶(acetyl-coacarboxylase,acc)、脂肪酸合成酶(fattyacidsynthase,fas)、硬脂酰coa脫飽和酶-1(stearoyl-coadesaturase-1,scd-1)以及上游轉(zhuǎn)錄因子固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1(sterolregulatoryelementbindingprotein-1,srebp-1)的基因和蛋白表達(dá)的影響,從脂代謝通路的角度探討glp-1受體激動(dòng)劑改善高果糖誘導(dǎo)的肝臟脂沉積的直接作用及其分子機(jī)制。方法:動(dòng)物分組及標(biāo)本采集同第一部分。采用實(shí)時(shí)熒光定量pcr技術(shù)檢測(cè)acc、fas、scd-1以及srebp-1的mrna水平,采用westernblot技術(shù)檢測(cè)acc、fas、scd-1以及srebp-1的蛋白表達(dá)。結(jié)果:1三組大鼠脂質(zhì)合成關(guān)鍵酶acc、fas和scd-1的表達(dá)。與nd組相比,hfd組大鼠肝臟組織中acc、fas和scd-1的mrna及蛋白表達(dá)升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05);與hfd組相比,艾塞那肽干預(yù)后hfd+ex組acc、fas和scd-1的mrna和蛋白表達(dá)減低(p0.05)。2三組大鼠脂質(zhì)合成上游轉(zhuǎn)錄因子srebp-1的表達(dá)。與nd組相比,hfd組大鼠肝臟組織中srebp-1的mrna和蛋白表達(dá)升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05);與hfd組相比,艾塞那肽干預(yù)后hfd+ex組srebp-1的mrna和蛋白表達(dá)減低(p0.05)。結(jié)論:1高果糖飲食可誘導(dǎo)大鼠肝臟脂質(zhì)從頭合成途徑的關(guān)鍵酶acc、fas和scd-1及其上游轉(zhuǎn)錄因子srebp-1的基因和蛋白表達(dá),表明高果糖飲食可以促進(jìn)脂質(zhì)從頭合成。2glp-1受體激動(dòng)劑能降低脂質(zhì)從頭合成途徑中關(guān)鍵酶acc、fas和scd-1及其上游轉(zhuǎn)錄因子srebp-1的基因和蛋白表達(dá),提示glp-1受體激動(dòng)劑可能通過(guò)抑制脂質(zhì)從頭合成改善肝臟脂質(zhì)沉積。第三部分glp-1受體激動(dòng)劑對(duì)β-catenin基因和蛋白表達(dá)的影響目的:通過(guò)檢測(cè)glp-1受體激動(dòng)劑干預(yù)后β-catenin基因及蛋白表達(dá)的變化以及免疫組化觀測(cè)其核轉(zhuǎn)位,首先明確是否β-catenin作為下游靶點(diǎn)參與了glp-1受體激動(dòng)劑改善脂質(zhì)沉積的過(guò)程。方法:動(dòng)物分組及標(biāo)本采集同第一部分。采用實(shí)時(shí)熒光定量pcr技術(shù)檢測(cè)β-catenin的mrna表達(dá),采用westernblot技術(shù)檢測(cè)β-catenin以及細(xì)胞核內(nèi)β-catenin的蛋白表達(dá)。免疫組化觀察β-catenin核轉(zhuǎn)位。結(jié)果:1三組大鼠β-catenin的mrna表達(dá)比較:與nd組相比,hfd組大鼠肝臟組織中β-catenin的mrna表達(dá)減低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05);與hfd組相比,艾塞那肽干預(yù)后hfd+ex組β-catenin的mrna表達(dá)升高(p0.05)。2三組大鼠β-catenin的蛋白表達(dá)比較:與nd組相比,hfd組大鼠肝臟組織中β-catenin的蛋白表達(dá)減低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05);與hfd組相比,艾塞那肽干預(yù)后hfd+ex組β-catenin的蛋白表達(dá)升高(p0.05)。3三組大鼠細(xì)胞核內(nèi)β-catenin的蛋白表達(dá)比較:與nd組相比,hfd組大鼠肝臟組織中細(xì)胞核內(nèi)β-catenin的蛋白表達(dá)減低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05);與hfd組相比,艾塞那肽干預(yù)后hfd+ex組細(xì)胞核內(nèi)β-catenin的蛋白表達(dá)升高(p0.05)。4三組大鼠β-catenin的免疫組化:與hfd組相比,艾塞那肽干預(yù)后hfd+ex組核內(nèi)β-catenin著色增多,提示肝細(xì)胞中的β-catenin核轉(zhuǎn)位。結(jié)論:1高果糖飲食誘導(dǎo)肝臟脂質(zhì)沉積伴隨肝臟β-catenin的基因和蛋白表達(dá)減低以及細(xì)胞核內(nèi)β-catenin蛋白表達(dá)減低。2glp-1受體激動(dòng)劑可以上調(diào)β-catenin的基因和蛋白表達(dá)以及細(xì)胞核內(nèi)β-catenin的蛋白表達(dá)�？赡躦lp-1受體激動(dòng)劑誘導(dǎo)了β-catenin的表達(dá)及核轉(zhuǎn)位。3glp-1受體激動(dòng)劑可能通過(guò)激活β-catenin改善肝臟脂質(zhì)沉積。第四部分通過(guò)調(diào)節(jié)β-catenin的表達(dá)探討glp-1受體激動(dòng)劑改善高果糖誘導(dǎo)的肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積的作用機(jī)制目的:應(yīng)用轉(zhuǎn)染技術(shù)靶向干預(yù)β-catenin的表達(dá),觀察hepg2細(xì)胞脂質(zhì)沉積和脂質(zhì)從頭合成通路的變化,探討glp-1受體激動(dòng)劑是否通過(guò)β-catenin調(diào)控脂質(zhì)從頭合成通路改善脂質(zhì)沉積,揭示glp-1與β-catenin在脂質(zhì)合成過(guò)程中內(nèi)在關(guān)系。方法:1在果糖聯(lián)合exendin-4培養(yǎng)的hepg2細(xì)胞中轉(zhuǎn)染針對(duì)β-catenin小干擾rna,分為以下五組:正常對(duì)照組(con),高果糖組(hf),高果糖+exendin-4組(hf+ex4),高果糖+exendin-4+對(duì)照rna組(hf+ex4+si-control),高果糖+exendin-4+針對(duì)β-catenin小干擾rna組(hf+ex4+si-β-catenin)。測(cè)定hepg2細(xì)胞內(nèi)tg水平和油紅o染色觀察細(xì)胞脂質(zhì)沉積情況;最后應(yīng)用實(shí)時(shí)熒光定量pcr技術(shù)檢測(cè)β-catenin的mrna表達(dá)以及脂質(zhì)從頭合成的上游轉(zhuǎn)錄因子srebp-1和下游關(guān)鍵酶acc、fas、scd-1的mrna表達(dá),采用westernblot技術(shù)檢測(cè)總β-catenin、細(xì)胞核內(nèi)β-catenin的蛋白表達(dá),以及脂質(zhì)從頭合成的上游轉(zhuǎn)錄因子srebp-1和下游關(guān)鍵酶acc、fas、scd-1的蛋白表達(dá)。2在果糖聯(lián)合exendin-4培養(yǎng)的hepg2細(xì)胞中轉(zhuǎn)染過(guò)表達(dá)β-catenin質(zhì)粒,分為以下五組:正常對(duì)照組(con),高果糖組(hf),高果糖+exendin-4組(hf+ex4),高果糖+exendin-4+對(duì)照空質(zhì)粒組(hf+ex4+pegfp-n1),高果糖+exendin-4+過(guò)表達(dá)β-catenin質(zhì)粒組(hf+ex4+pegfp-n1-hctnnb1)。所測(cè)指標(biāo)同前。1hepg2細(xì)胞的脂質(zhì)沉積體外模型建立hepg2細(xì)胞培養(yǎng)24小時(shí)后hf組tg含量較con組增高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05),油紅o染色hf組紅染部分較con組增多,顏色加深,表明高果糖誘導(dǎo)脂質(zhì)沉積體外細(xì)胞模型成功建立。2靶向干預(yù)β-catenin對(duì)hepg2細(xì)胞β-catenin表達(dá)的影響1)在果糖聯(lián)合exendin-4培養(yǎng)的hepg2細(xì)胞中轉(zhuǎn)染針對(duì)β-catenin小干擾rna后,hf+ex4+si-β-catenin組β-catenin的mrna和蛋白表達(dá)比hf+ex4組明顯降低(p0.05),而且核內(nèi)β-catenin蛋白表達(dá)也有減低(p0.05)。hf+ex4+si-control組與hf+ex4組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05)。2)在果糖聯(lián)合exendin-4培養(yǎng)的hepg2細(xì)胞中轉(zhuǎn)染過(guò)表達(dá)β-catenin質(zhì)粒后hf+ex4+pegfp-n1-hctnnb1組β-catenin的mrna和蛋白表達(dá)比hf+ex4組明顯升高(p0.05),而且核內(nèi)β-catenin蛋白表達(dá)也有增加(p0.05)。hf+ex4+pegfp-n1組與hf+ex4組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05)。3)在上調(diào)和下調(diào)研究中都可以發(fā)現(xiàn)hf組比con組β-catenin的mrna和蛋白表達(dá)以及核內(nèi)β-catenin蛋白表達(dá)降低(p0.05),加用exendin-4后hf+ex4組β-catenin的mrna和蛋白表達(dá)以及核內(nèi)β-catenin蛋白表達(dá)較hf組有所升高(p0.05)。3靶向干預(yù)β-catenin對(duì)hepg2細(xì)胞脂質(zhì)沉積的影響1)在上調(diào)和下調(diào)研究中都可以發(fā)現(xiàn)hf組比con組tg水平升高(p0.05),油紅o染色紅染部分增多。加用exendin-4后hf+ex4組tg水平較hf組下降(p0.05),油紅o染色紅染部分減少。2)在果糖聯(lián)合exendin-4培養(yǎng)的hepg2細(xì)胞中成功轉(zhuǎn)染針對(duì)β-catenin小干擾rna后,hf+ex4+si-β-catenin組tg水平比較hf+ex4組明顯增高(p0.05),油紅o染色紅染部分增多。hf+ex4+si-control組比較hf+ex4組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05)。3)在果糖聯(lián)合exendin-4培養(yǎng)的hepg2細(xì)胞中成功轉(zhuǎn)染針對(duì)過(guò)表達(dá)β-catenin質(zhì)粒后hf+ex4+pegfp-n1-hctnnb1組tg水平比hf+ex4組減低,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05),油紅o染色紅染脂滴減少。hf+ex4+pegfp-n1組比較hf+ex4組tg水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05)。結(jié)果:HF+Ex4+p EGFP-N1-hCTNNB1組TG水平比HF組明顯減低(P0.05),油紅O染色紅染脂滴明顯減少。4靶向干預(yù)β-catenin對(duì)HepG2細(xì)胞脂質(zhì)從頭合成上游轉(zhuǎn)錄因子和關(guān)鍵酶的影響1)在上調(diào)和下調(diào)研究中都可以發(fā)現(xiàn)與Con組相比較,HF組脂質(zhì)從頭合成上游轉(zhuǎn)錄因子SREBP-1和三個(gè)關(guān)鍵酶ACC、FAS、SCD-1的mRNA和蛋白表達(dá)都有升高(P0.05)。加用Exendin-4后HF+Ex4組上游轉(zhuǎn)錄因子SREBP-1和三個(gè)關(guān)鍵酶ACC、FAS、SCD-1的mRNA和蛋白表達(dá)較HF組下降(P0.05)。2)在果糖聯(lián)合Exendin-4培養(yǎng)的HepG2細(xì)胞中成功轉(zhuǎn)染針對(duì)β-catenin小干擾RNA后,HF+Ex4+Si-β-catenin組脂質(zhì)從頭合成上游轉(zhuǎn)錄因子SREBP-1和三個(gè)關(guān)鍵酶ACC、FAS、SCD-1的mRNA和蛋白表達(dá)比較HF+Ex4組均明顯增高(P0.05)。HF+Ex4+Si-control組與HF+Ex4組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。3)在果糖聯(lián)合Exendin-4培養(yǎng)的HepG2細(xì)胞中成功轉(zhuǎn)染過(guò)表達(dá)β-catenin質(zhì)粒后HF+Ex4+pEGFP-N1-hCTNNB1組脂質(zhì)從頭合成上游轉(zhuǎn)錄因子SREBP-1和關(guān)鍵酶ACC、SCD-1的mRNA和蛋白表達(dá)以及FAS的mRNA表達(dá)比HF+Ex4組減低(P0.05),FAS的蛋白表達(dá)比HF+Ex4組減低但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。HF+Ex4+pEGFP-N1組與HF+Ex4組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。結(jié)論:1 GLP-1受體激動(dòng)劑Exendin-4可以通過(guò)調(diào)控SREBP-1表達(dá),從而調(diào)控脂質(zhì)從頭合成關(guān)鍵酶ACC、FAS、SCD-1的表達(dá)改善高果糖誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞脂質(zhì)沉積。2β-catenin是GLP-1受體激動(dòng)劑調(diào)控SREBP-1和關(guān)鍵酶ACC、FAS、SCD-1的表達(dá)、改善高果糖誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積的關(guān)鍵分子。
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R575.5

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

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7 郅扶e，

本文編號(hào)：1285337