本文關鍵詞：非病毒性肝病纖維化及免疫學發(fā)病機制研究

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【摘要】：背景:隨著自身抗體檢測手段的普及以及生活水平的提高,自身免疫性肝病(AILD)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)等慢性非病毒性肝病的發(fā)病率逐漸提高,已經成為威脅人類健康的主要肝臟疾病之一。第一部分膠原三螺旋重復蛋白1(Cthrc1)減輕小鼠膽汁淤積性肝纖維化目的:研究Cthrc1在膽汁淤積性肝纖維化中的作用及機制。方法:建立膽汁淤積性肝纖維化動物模型,通過腺病毒載體調控Cthrc1;培養(yǎng)肝星狀細胞,行染色質免疫沉淀、PCR、Western Blot、激光共聚焦、免疫共沉淀等技術研究Cthrc1影響肝星狀細胞功能的機制。結果:膽汁淤積性肝病中Cthrc1表達增高;Cthrc1通過促進p-Smad3經蛋白酶體途徑降解,抑制纖維化相關基因合成,從而抑制膽汁淤積性肝纖維化。結論:Cthrc1通過抑制TGF-β/Smad信號通路參與肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。第二部分RANKL/RANK/OPG信號通路參與原發(fā)性膽汁性肝硬化的發(fā)生發(fā)展目的:研究RANKL/RANK/OPG信號通路在PBC發(fā)病中的作用。方法:免疫組化及激光共聚焦明確RANKL/RANK/OPG信號通路的表達。結果:PBC中,RANKL/RANK/OPG表達增高,且主要表達于免疫細胞,并與疾病嚴重程度密切相關。結論:PBC中,RANKL/RANK/OPG信號通路活化,通過影響肝內免疫功能參與其發(fā)病。第三部分自身免疫性肝病中細胞穿入種類及意義的研究目的:研究自身免疫性肝病(AILD)中細胞穿入種類及意義。方法:通過HE染色及激光共聚焦,比較AIH、PBC患者中發(fā)生穿入的種類及相關性。結果:淋巴細胞穿入肝細胞多見于AIH,與疾病嚴重程度相關;PBC中淋巴細胞穿入膽管更常見,與疾病分期呈正相關;CD8+T淋巴細胞是發(fā)生穿入的主要細胞。結論:穿入現象參與AILD的發(fā)病機制。第四部分抑制富半胱氨酸蛋白61(CCN1)減輕飲食誘導的小鼠NAFLD目的:研究CCN1在NAFLD中作用。方法:ELISA、免疫組化、PCR,Western Blot檢測NAFLD患者及動物模型中CCN1表達水平;腺病毒載體調控CCN1基因表達,研究對NAFLD的影響。結果:NAFLD中,CCN1表達增高;CCN1通過促進細胞凋亡、脂肪變以及肝內炎癥細胞浸潤等幾方面參與NAFLD的發(fā)生發(fā)展。結論:CCN1參與NAFLD的發(fā)生發(fā)展,有望成為NAFLD治療的新靶點。
【學位授予單位】：上海交通大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R575.2

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1 王立紅,季慧范,王雪野;病毒性肝病住院死亡180例調查與分析[J];白求恩醫(yī)科大學學報;1998年05期

2 朱世殊;董漪;徐志強;王麗e，

本文編號：1260953