本文關(guān)鍵詞：非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病機(jī)制及生物標(biāo)記物研究

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【摘要】：目的與背景：隨著全球經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展,代謝性疾病,如非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)的患病率日益升高,在普通人群中占20至30%,而在一些代謝紊亂的特殊人群中,如2型糖尿病患者中高達(dá)70%。然而,目前對于NAFLD的診斷和治療手段仍非常局限,對其發(fā)病機(jī)制的理解也停留在“二次打擊”學(xué)說。因此,本研究擬從NAFLD研究領(lǐng)域三大熱點(diǎn),Ω-3不飽和脂肪酸、長鏈非編碼RNA以及血清補(bǔ)體C3入手,以期進(jìn)一步明確NAFLD的發(fā)生發(fā)展機(jī)制,并為其治療找尋新靶點(diǎn)提供新策略。方法：本研究通過高脂飲食喂養(yǎng)C57小鼠構(gòu)建NAFLD動物模型,并采用肝臟組織病理學(xué)檢查及血清甘油三酯測定對建模情況進(jìn)行評估；用混合游離脂肪酸處理正常人肝細(xì)胞株構(gòu)建NAFLD細(xì)胞模型,采用油紅O染色進(jìn)行鑒定。通過油紅O染色、流式細(xì)胞儀等技術(shù)檢測不同藥物處理對混合游離脂肪酸影響肝細(xì)胞以及自噬缺陷細(xì)胞的脂質(zhì)沉積的作用；采用蛋白免疫印跡和實(shí)時熒光定量技術(shù)檢測不同處理后細(xì)胞內(nèi)相關(guān)效應(yīng)蛋白的表達(dá)；采用免疫熒光染色和蛋白免疫印跡檢測細(xì)胞自噬水平。在芯片研究中,通過對NAFLD小鼠模型肝組織RNA進(jìn)行提取、純化、雜交及掃描,所用芯片為Agilent小鼠表達(dá)譜芯片。為驗(yàn)證芯片數(shù)據(jù)的可靠性,選取部分lncRNA和mRNA進(jìn)行實(shí)時熒光定量實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。在橫斷面研究中,對研究人群采集基本信息,收集空腹血樣本進(jìn)行血清學(xué)檢測,肝臟脂變采用超聲進(jìn)行診斷,通過logistic回歸分析不同因素與NAFLD發(fā)病的相關(guān)性。結(jié)果：本研究發(fā)現(xiàn)NAFLD細(xì)胞模型中,隨造模時間延長,胞內(nèi)脂質(zhì)積累加重,細(xì)胞凋亡增多；而藥物誘導(dǎo)自噬或Ω-3不飽和脂肪酸處理后,脂變減輕,凋亡減少；相反的,在自噬缺陷細(xì)胞或藥物處理抑制細(xì)胞自噬時,脂變加重,凋亡增多；Ω2-3不飽和脂肪酸能夠通過硬脂酰基-輔酶A脫氫酶誘導(dǎo)自噬。在NAFLD小鼠肝臟表達(dá)譜芯片分析中發(fā)現(xiàn),266條mRNA及291條lnc RNA表達(dá)發(fā)生改變；進(jìn)一步生物信息學(xué)分析表明,發(fā)生改變等的RNA功能主要集中在“花生四烯酸代謝”、“生物周期”、“亞油酸代謝”、"PPAR信號通路”、“鞘脂類代謝”、“甾體類生物合成”和“色／酪氨酸代謝”等方面。在對中國人群的橫斷面研究發(fā)現(xiàn),NAFLD患者血清補(bǔ)體C3水平升高,且C3與人群中NAFLD疾病患病率及疾病程度呈正相關(guān)；C3濃度與NAFLD的正相關(guān)關(guān)系獨(dú)立于年齡、性別、體重指數(shù)、腰圍、收縮壓／舒張壓、ALT/AST、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、尿酸及其他代謝組分。結(jié)論：Ω-3不飽和脂肪酸、長鏈非編碼RNA以及血清補(bǔ)體C3可能參與NAFLD的發(fā)生發(fā)展,并為NAFLD的進(jìn)一步診治提供新思路。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R575

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本文編號：1251295