本文關(guān)鍵詞：可溶性膳食纖維聯(lián)合糞菌移植對潰瘍性結(jié)腸炎的治療作用及其機(jī)制研究

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【摘要】：炎癥性腸病(inflammatory bowel diseases IBD)是一種慢性復(fù)發(fā)型疾病,包括潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis UC)和克羅恩病(Cohn's diseases CD)。盡管IBD的發(fā)病原因尚不清楚,但越來越多的證據(jù)表明：腸道對共生菌不恰當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)導(dǎo)致腸道微生態(tài)(intestinal microbiome)失衡,進(jìn)一步導(dǎo)致病原菌作用于腸粘膜及粘膜下淋巴組織,引發(fā)IBD。目前尚未確定具體一種或幾種病原菌導(dǎo)致IBD,但文獻(xiàn)證實腸腔內(nèi)菌群的多樣性發(fā)生了變化,表現(xiàn)在硬壁菌屬如雙歧桿菌、乳酸桿菌的減少,而粘膜吸附菌的增多�；谀壳皩δc道菌群在IBD中變化的認(rèn)識,近年來提出應(yīng)用糞便菌群移植(Faecal microbiota transplantation FMT)來重建IBD患者腸腔內(nèi)菌群平衡,從而達(dá)到治療目的。FMT應(yīng)用最為廣泛、證據(jù)最為確切的胃腸疾病是艱難梭狀芽孢桿菌感染,其他還有便秘、腸易激綜合癥等。Thomas J等2003年報道6例應(yīng)用FMT治療的UC患者療效良好,Martin J研究證實移植菌群能在受體中持續(xù)24周保持與供體一致,Kahn等報道稱UC患者愿意接受FMT治療,并認(rèn)為這一治療方法將獲得良好的療效。但近期研究結(jié)果顯示：經(jīng)糞便菌群移植后,患者糞便菌群并不能在長時間內(nèi)與供體糞便菌群保持一致,因而對疾病的控制并不理想。因此在較長時間內(nèi)維持菌群的多樣性以維持疾病緩解成為目前糞便菌群移植治療UC的突破口之一。果膠是一種可溶性膳食纖維(Dietary Fiber DF),在腸道中經(jīng)菌群發(fā)酵后產(chǎn)生一系列代謝產(chǎn)物,如短鏈脂肪酸(short-chain fatty acid SCFA)等,具有供給上皮細(xì)胞能量、調(diào)節(jié)腸道PH值、調(diào)節(jié)腸道蠕動、與腸粘膜下淋巴組織共同進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)等作用；既往的研究表明：水溶性膳食纖維與腸道菌群共同作用于腸道,起到下調(diào)炎癥因子和阻止炎癥反應(yīng),誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等作用,但不同的研究所采用的膳食纖維種類及劑量均不同。因此,我們設(shè)想應(yīng)用膳食纖維聯(lián)合糞菌移植治療潰瘍性結(jié)腸炎,通過兩者代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸下調(diào)腸道炎癥反應(yīng),延長移植菌在腸道內(nèi)的定值時間及多樣性,從而達(dá)到持續(xù)維持UC緩解的目的。同時探討膳食纖維輔助FMT治療UC的機(jī)制。第一部分糞菌移植治療潰瘍性結(jié)腸炎療效的研究目的：明確糞菌移植治療潰瘍性結(jié)腸炎的療效。方法：選取輕中度(Mayo評分2-10分)潰瘍性結(jié)腸炎患者21例,經(jīng)結(jié)腸鏡實施糞菌移植,移植前后患者既往穩(wěn)定用藥劑量不變。移植量為60g標(biāo)準(zhǔn)供體新鮮糞便全菌群,輸注量300m1。移植前及移植后4周、12周進(jìn)行疾病活動度評分(Mayo score)和生活質(zhì)量評分(Inflammatory Bowel Disease Questionnaire IBDQ),對比觀察C反應(yīng)蛋白(C reactive protein CRP)、血沉(Erythrocyte sedimentation rate ESR)、糞便鈣衛(wèi)蛋白(fecal calprotectin FC)及腸道菌群變化,記錄不良反應(yīng)發(fā)生頻率及種類。結(jié)果：21例患者均完成糞菌移植治療,移植前后ESR及CEP無明顯改變,但I(xiàn)BDQ、 FC及Mayo score在移植后顯著降低(P0.05)；移植后4周治療應(yīng)答率為71.43%,疾病緩解率為38.10%,移植后12周治療應(yīng)答率為66.67%,疾病緩解率為33.33%。移植后不良反應(yīng)發(fā)生率為14.29%,均為輕度不良反應(yīng),未予特殊處理。移植后腸道菌群多樣性顯著增加(P0.05)。結(jié)論：糞菌移植治療輕中度潰瘍性結(jié)腸炎安全有效,但為短期療效。移植后患者腸道中菌群多樣性增加；隨移植后時間延長菌群多樣性逐漸下降,且對疾病療效也降低,但兩者沒有線性關(guān)系。第二部分可溶性膳食纖維聯(lián)合糞菌移植治療潰瘍性結(jié)腸炎的研究目的：觀察可溶性膳食纖維聯(lián)合糞菌移植治療潰瘍性結(jié)腸炎的療效,對比單純糞菌移植療效是否提高。方法：將輕中度潰瘍性結(jié)腸炎患者分為單純糞菌移植治療組(FMT n=10)及可溶性膳食纖維聯(lián)合糞菌移植組(FMTP n=10).FMT組予以經(jīng)結(jié)腸鏡糞菌移植一次,FMTP組予以經(jīng)結(jié)腸鏡糞菌移植一次并口服果膠20g/天,連續(xù)5天。兩組糞菌移植劑量均為60g標(biāo)準(zhǔn)供體新鮮糞便全菌群,輸注量300m1。移植前及移植后4周、12周進(jìn)行疾病活動度評分(Mayo score)和生活質(zhì)量評分(Inflammatory Bowel Disease Questionnaire IBDQ),對比觀察C反應(yīng)蛋白(C reactive protein CRP)、血沉(Erythrocyte sedimentation rate ESR)、糞便鈣衛(wèi)蛋白(fecal calprotectin FC)、內(nèi)鏡下評分(Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity UCEIS)及腸道菌群變化。結(jié)果：兩組相比,FMTP組顯著降低移植后4周、12周患者M(jìn)ayo評分,但在C反應(yīng)蛋白、血沉、糞便鈣衛(wèi)蛋白、內(nèi)鏡下評分及IBDQ上無顯著差異。兩組菌群多樣性無差異,但FMTP組菌群更接近供體菌群的組成,且菌群穩(wěn)定性較FMT組良好。這可能與移植后12周Mayo評分仍較低相關(guān)。FMTP組移植后益生菌含量較FMT組高(P0.05)。但產(chǎn)丁酸菌含量無差異。結(jié)論：兩組相比,菌群多樣性無顯著差異,但FMTP組菌群多樣性維持時間更長,且移植后12周仍能保持較低的Mayo評分�？赡芘c果膠較長時間維持腸道菌群多樣性,增加益生菌含量有關(guān)。第三部分可溶性膳食纖維提高糞菌移植療效的機(jī)制目的：探究可溶性膳食纖維提高糞菌移植療效的可能機(jī)制。方法：取第二部分患者移植前、移植后4周、12周糞便標(biāo)本,及移植前、移植后12周腸鏡活檢標(biāo)本,分別進(jìn)行糞便短鏈脂肪酸測定,組織病理、免疫熒光(巨噬細(xì)胞、HDAC)及細(xì)胞因子(IL-1、IL-6、TNF-α、IL-10)qPCR檢測。結(jié)果：總體上看,實施糞菌移植后患者糞便中短鏈脂肪酸含量較移植前顯著升高(P0.05)。組織中促炎因子IL-6、IL-1及TNF-α經(jīng)糞菌移植后表達(dá)量下降,抑炎因子IL-10表達(dá)量上升(P0.05)。兩組間比較,FMTP組患者移植后糞便中丙酸含量較FMT組高(P0.05),丁酸及乙酸含量兩組無差異。FMTP組患者組織表達(dá)的IL-6顯著下降(P0.05),IL-10、IL-1及TNF-α無顯著差異。組織病理證實FMTP組中腸道HDAC表達(dá)量下降,炎癥反應(yīng)較輕。結(jié)論：可溶性膳食纖維經(jīng)腸道共生菌酵解后,產(chǎn)生短鏈脂肪酸,其中丙酸可能抑制HDAC表達(dá),減少促炎因子IL-6的釋放,減輕組織炎癥反應(yīng),從而達(dá)到輔助治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用。
【關(guān)鍵詞】：潰瘍性結(jié)腸炎 糞菌移植 可溶性膳食纖維 短鏈脂肪酸 Mayo評分 HDAC
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R574.62
【目錄】：

• 縮略詞表5-6
• 中文摘要6-11
• 英文摘要11-16
• 第一章 緒論16-21
• 參考文獻(xiàn)19-21
• 第二章 糞菌移植治療潰瘍性結(jié)腸炎療效的研究21-43
• 引言21-22
• 材料、方法與研究對象22-30
• 結(jié)果30-37
• 討論37-40
• 小結(jié)40-41
• 參考文獻(xiàn)41-43
• 第三章 可溶性膳食纖維聯(lián)合糞菌移植治療潰瘍性結(jié)腸炎療效的研究43-65
• 引言43-44
• 材料、方法與研究對象44-46
• 結(jié)果46-60
• 討論60-62
• 小結(jié)62-63
• 參考文獻(xiàn)63-65
• 第四章 可溶性膳食纖維提高糞菌移植療效的機(jī)制研究65-81
• 引言65-66
• 材料、方法與研究對象66-72
• 結(jié)果72-77
• 討論77-79
• 小結(jié)79-80
• 參考文獻(xiàn)80-81
• 全文總結(jié)81-83
• 綜述83-107
• 參考文獻(xiàn)102-107
• 文章發(fā)表情況107-108
• 致謝108-111
• 附錄111-126

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本文編號：1070341