本文關鍵詞：嗎替麥考酚酯在炎癥性腸病中的作用及對相關細胞因子的影響

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【摘要】：炎癥性腸病(IBD)是一種慢性復發(fā)性消化道紊亂性炎癥,它可分為克羅恩病(Crohn’s,CD)和潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)兩種類型。IBD以免疫反應失調(diào),細胞因子的產(chǎn)生發(fā)生改變和細胞炎癥為特征,最終導致小腸末端和結腸粘膜的損傷。當前,IBD的發(fā)病機理非常復雜且仍然未知,但是它與許多因素有關,例如免疫、遺傳、腸道環(huán)境和細菌感染等。尤其是免疫學因素已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)在炎癥性腸病的持續(xù)發(fā)展和發(fā)病機理中起著相當重要的作用。近年來,CD4+T細胞亞群(Th1/Th2)失衡導致促炎和抗炎細胞因子比例失調(diào)和免疫反應異常的假說被廣泛接受并在IBD的發(fā)病機理中具有重要的作用。嗎替麥考酚酯(Mycophenolate mofetil,MMF),麥考酚酸的2,4-嗎啉代乙酯,是一種新型的免疫抑制藥物,并且已經(jīng)證明在治療同種異體移植接受者和多種自身免疫紊亂的病人時相當有效。在肝臟中,嗎替麥考酚酯(MMF)被轉化成MMF的活性形式嗎替麥考酚酸(MPA)。嗎替麥考酚酸是嘌呤從頭合成途徑關鍵限速酶——2型次黃苷酸脫氫酶的非競爭性可逆性抑制劑。MMF能選擇性抑制T、B淋巴細胞的增殖,因為它們不像其他類型的細胞能夠通過補救途徑再循環(huán)利用核苷酸,T、B淋巴細胞僅僅能依靠核苷酸的從頭合成途徑合成嘌呤。因此,MMF的作用可以認為是抑制這類特定的細胞群的增殖。MMF能減少淋巴細胞和單核細胞的募集,從而減少體內(nèi)炎癥部位TNF-α和IL-1β的產(chǎn)生。MMF僅有很低的毒性,其在IBD病人上的使用,特別是在對類固醇依賴,難治或對常規(guī)治療不耐受的病人上使用已經(jīng)有記錄。然而MMF在IBD發(fā)生發(fā)展中的作用及其免疫抑制的機制尚不明確。本研究將BALB/c小鼠隨機分為正常組、對照組、TNBS組、灌胃組和腹腔注射組5個組,使用三硝基苯磺酸(TNBS)誘導小鼠的IBD模型,然后分別在第-1、0、1、2和7天的時候通過灌胃和腹腔注射的方式給予不同劑量的MMF(1mg或2mg/只)。記錄小鼠10天的體重和死亡率的變化。分別在第3天和第10天的時候殺死小鼠,采集小鼠的血液和結腸組織,使用q PCR和ELISA方法檢測血清和結腸組織中相關細胞因子(IFN-γ、TNF-α、IL-12、IL-6、IL-1β和IL-10)表達的變化及觀察結腸組織評分、MPO活性和病理組織切片的變化。收集實驗組小鼠的脾淋巴細胞和體外MPA刺激后的正常小鼠脾淋巴細胞,通過流式細胞術分別檢測在體和離體情況下,MMF對小鼠脾淋巴細胞特別是CD4+T細胞分化的影響。通過以上試驗以期明確MMF在IBD中的免疫抑制機制。結果表明,MMF的治療不僅能明顯改善小鼠腹瀉和體重減少等癥狀,而且緩解了病理組織學的嚴重性并減輕了結腸的炎癥反應,增加了TNBS誘導的結腸炎小鼠的存活率。此外,MMF可明顯抑制TNBS誘導的結腸炎小鼠的促炎細胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-12、IL-6和IL-1βm RNA的表達,但是MMF沒有抑制IL-10 m RNA的表達。ELISA結果表明MMF處理后的TNBS模型組小鼠血清IFN-γ、TNF-α、IL-12、IL-6和IL-1β的水平被顯著下調(diào)。流式細胞術分析表明MMF可明顯減少IBD模型小鼠的Th1/Th2淋巴細胞的比例,在體外試驗中,MPA也可明顯減少脾淋巴Th1/Th2細胞的比例。這些結果表明MMF的治療可改善實驗性結腸炎,并可通過調(diào)節(jié)Th1/Th2細胞的分化,下調(diào)促炎細胞因子的表達從而誘導IBD炎癥反應的緩解。
【關鍵詞】：炎癥性腸病 嗎替麥考酚酯 Th1/Th2細胞 細胞因子
【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R574
【目錄】：

• 中文摘要5-7
• Abstract7-13
• 前言13-15
• 第一篇 文獻綜述15-28
• 第一章 炎癥性腸病的流行病學及發(fā)病機制的研究進展15-23
• 1.1 IBD的流行病學15-18
• 1.2 IBD的發(fā)病機制18-22
• 1.3 總結22-23
• 第二章 MMF的作用機制23-28
• 2.1 MMF的藥物代謝動力學23-24
• 2.2 MMF影響T淋巴細胞的增殖和凋亡24
• 2.3 MMF影響細胞因子的產(chǎn)生24-25
• 2.4 MMF對粘附分子和T淋巴細胞募集的影響25-26
• 2.5 單核細胞和巨噬細胞26
• 2.6 樹突細胞26-27
• 2.7 小結27-28
• 第二篇 研究內(nèi)容28-69
• 第一章 小鼠IBD模型的建立、鑒定28-35
• 1.1 材料與方法28-31
• 1.2 實驗結果31-33
• 1.3 討論33-34
• 1.4 小結34-35
• 第二章 MMF對TNBS誘導的結腸炎小鼠的體重、存活率、臨床表現(xiàn)及病理組織學特征的影響35-44
• 2.1 材料與方法35-39
• 2.2 結果39-42
• 2.3 討論42-43
• 2.4 小結43-44
• 第三章 MMF對IBD模型小鼠結腸和血清中相關細胞因子表達的影響44-57
• 3.1 材料與方法44-50
• 3.2 實驗結果50-54
• 3.3 討論54-56
• 3.4 小結56-57
• 第四章 MMF對IBD模型小鼠Th1/Th2細胞分化的影響57-69
• 4.1 材料與方法57-62
• 4.2 實驗結果62-66
• 4.3 討論66-68
• 4.4 小結68-69
• 結論69-70
• 參考文獻70-82
• 導師簡介82-83
• 作者簡介83-84
• 碩士期間發(fā)表的學術論文84-85
• 致謝85

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前6條

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本文編號：1061404