本文關(guān)鍵詞：嗎替麥考酚酯在炎癥性腸病中的作用及對(duì)相關(guān)細(xì)胞因子的影響

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【摘要】：炎癥性腸病(IBD)是一種慢性復(fù)發(fā)性消化道紊亂性炎癥,它可分為克羅恩病(Crohn’s,CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)兩種類型。IBD以免疫反應(yīng)失調(diào),細(xì)胞因子的產(chǎn)生發(fā)生改變和細(xì)胞炎癥為特征,最終導(dǎo)致小腸末端和結(jié)腸粘膜的損傷。當(dāng)前,IBD的發(fā)病機(jī)理非常復(fù)雜且仍然未知,但是它與許多因素有關(guān),例如免疫、遺傳、腸道環(huán)境和細(xì)菌感染等。尤其是免疫學(xué)因素已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)在炎癥性腸病的持續(xù)發(fā)展和發(fā)病機(jī)理中起著相當(dāng)重要的作用。近年來(lái),CD4+T細(xì)胞亞群(Th1/Th2)失衡導(dǎo)致促炎和抗炎細(xì)胞因子比例失調(diào)和免疫反應(yīng)異常的假說(shuō)被廣泛接受并在IBD的發(fā)病機(jī)理中具有重要的作用。嗎替麥考酚酯(Mycophenolate mofetil,MMF),麥考酚酸的2,4-嗎啉代乙酯,是一種新型的免疫抑制藥物,并且已經(jīng)證明在治療同種異體移植接受者和多種自身免疫紊亂的病人時(shí)相當(dāng)有效。在肝臟中,嗎替麥考酚酯(MMF)被轉(zhuǎn)化成MMF的活性形式嗎替麥考酚酸(MPA)。嗎替麥考酚酸是嘌呤從頭合成途徑關(guān)鍵限速酶——2型次黃苷酸脫氫酶的非競(jìng)爭(zhēng)性可逆性抑制劑。MMF能選擇性抑制T、B淋巴細(xì)胞的增殖,因?yàn)樗鼈儾幌衿渌愋偷募?xì)胞能夠通過(guò)補(bǔ)救途徑再循環(huán)利用核苷酸,T、B淋巴細(xì)胞僅僅能依靠核苷酸的從頭合成途徑合成嘌呤。因此,MMF的作用可以認(rèn)為是抑制這類特定的細(xì)胞群的增殖。MMF能減少淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞的募集,從而減少體內(nèi)炎癥部位TNF-α和IL-1β的產(chǎn)生。MMF僅有很低的毒性,其在IBD病人上的使用,特別是在對(duì)類固醇依賴,難治或?qū)ΤＲ?guī)治療不耐受的病人上使用已經(jīng)有記錄。然而MMF在IBD發(fā)生發(fā)展中的作用及其免疫抑制的機(jī)制尚不明確。本研究將BALB/c小鼠隨機(jī)分為正常組、對(duì)照組、TNBS組、灌胃組和腹腔注射組5個(gè)組,使用三硝基苯磺酸(TNBS)誘導(dǎo)小鼠的IBD模型,然后分別在第-1、0、1、2和7天的時(shí)候通過(guò)灌胃和腹腔注射的方式給予不同劑量的MMF(1mg或2mg/只)。記錄小鼠10天的體重和死亡率的變化。分別在第3天和第10天的時(shí)候殺死小鼠,采集小鼠的血液和結(jié)腸組織,使用q PCR和ELISA方法檢測(cè)血清和結(jié)腸組織中相關(guān)細(xì)胞因子(IFN-γ、TNF-α、IL-12、IL-6、IL-1β和IL-10)表達(dá)的變化及觀察結(jié)腸組織評(píng)分、MPO活性和病理組織切片的變化。收集實(shí)驗(yàn)組小鼠的脾淋巴細(xì)胞和體外MPA刺激后的正常小鼠脾淋巴細(xì)胞,通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)分別檢測(cè)在體和離體情況下,MMF對(duì)小鼠脾淋巴細(xì)胞特別是CD4+T細(xì)胞分化的影響。通過(guò)以上試驗(yàn)以期明確MMF在IBD中的免疫抑制機(jī)制。結(jié)果表明,MMF的治療不僅能明顯改善小鼠腹瀉和體重減少等癥狀,而且緩解了病理組織學(xué)的嚴(yán)重性并減輕了結(jié)腸的炎癥反應(yīng),增加了TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠的存活率。此外,MMF可明顯抑制TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠的促炎細(xì)胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-12、IL-6和IL-1βm RNA的表達(dá),但是MMF沒(méi)有抑制IL-10 m RNA的表達(dá)。ELISA結(jié)果表明MMF處理后的TNBS模型組小鼠血清IFN-γ、TNF-α、IL-12、IL-6和IL-1β的水平被顯著下調(diào)。流式細(xì)胞術(shù)分析表明MMF可明顯減少IBD模型小鼠的Th1/Th2淋巴細(xì)胞的比例,在體外試驗(yàn)中,MPA也可明顯減少脾淋巴Th1/Th2細(xì)胞的比例。這些結(jié)果表明MMF的治療可改善實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎,并可通過(guò)調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞的分化,下調(diào)促炎細(xì)胞因子的表達(dá)從而誘導(dǎo)IBD炎癥反應(yīng)的緩解。
【關(guān)鍵詞】：炎癥性腸病 嗎替麥考酚酯 Th1/Th2細(xì)胞 細(xì)胞因子
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R574
【目錄】：

• 中文摘要5-7
• Abstract7-13
• 前言13-15
• 第一篇 文獻(xiàn)綜述15-28
• 第一章 炎癥性腸病的流行病學(xué)及發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展15-23
• 1.1 IBD的流行病學(xué)15-18
• 1.2 IBD的發(fā)病機(jī)制18-22
• 1.3 總結(jié)22-23
• 第二章 MMF的作用機(jī)制23-28
• 2.1 MMF的藥物代謝動(dòng)力學(xué)23-24
• 2.2 MMF影響T淋巴細(xì)胞的增殖和凋亡24
• 2.3 MMF影響細(xì)胞因子的產(chǎn)生24-25
• 2.4 MMF對(duì)粘附分子和T淋巴細(xì)胞募集的影響25-26
• 2.5 單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞26
• 2.6 樹(shù)突細(xì)胞26-27
• 2.7 小結(jié)27-28
• 第二篇 研究?jī)?nèi)容28-69
• 第一章 小鼠IBD模型的建立、鑒定28-35
• 1.1 材料與方法28-31
• 1.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果31-33
• 1.3 討論33-34
• 1.4 小結(jié)34-35
• 第二章 MMF對(duì)TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠的體重、存活率、臨床表現(xiàn)及病理組織學(xué)特征的影響35-44
• 2.1 材料與方法35-39
• 2.2 結(jié)果39-42
• 2.3 討論42-43
• 2.4 小結(jié)43-44
• 第三章 MMF對(duì)IBD模型小鼠結(jié)腸和血清中相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)的影響44-57
• 3.1 材料與方法44-50
• 3.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果50-54
• 3.3 討論54-56
• 3.4 小結(jié)56-57
• 第四章 MMF對(duì)IBD模型小鼠Th1/Th2細(xì)胞分化的影響57-69
• 4.1 材料與方法57-62
• 4.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果62-66
• 4.3 討論66-68
• 4.4 小結(jié)68-69
• 結(jié)論69-70
• 參考文獻(xiàn)70-82
• 導(dǎo)師簡(jiǎn)介82-83
• 作者簡(jiǎn)介83-84
• 碩士期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文84-85
• 致謝85

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前6條

1 Tie-Ming Ma;Na Xu;Xian-De Ma;Zeng-Hua Bai;Xing Tao;Hong-Chi Yan;;Moxibustion regulates inflammatory mediators and colonic mucosal barrier in ulcerative colitis rats[J];World Journal of Gastroenterology;2016年08期

2 Sara Renna;Ambrogio Orlando;;Optimization of the treatment with immunosuppressants and biologics in inflammatory bowel disease[J];World Journal of Gastroenterology;2014年29期

3 Yanna Ko;Rhys Butcher;Rupert W Leong;;Epidemiological studies of migration and environmental risk factors in the inflammatory bowel diseases[J];World Journal of Gastroenterology;2014年05期

4 Natasha A Koloski;Laurel Bret;Graham Radford-Smith;;Hygiene hypothesis in inflammatory bowel disease: A criticalreview of the literature[J];World Journal of Gastroenterology;2008年02期

5 Mayumi Kawada;Atsuko Arihiro;Emiko Mizoguchi;;Insights from advances in research of chemically induced experimental models of human inflammatory bowel disease[J];World Journal of Gastroenterology;2007年42期

6 朱曉黎,李黎,施繼敏,鄭偉燕,余建,黃河;霉酚酸誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞株Molt-4凋亡的作用及機(jī)制[J];浙江大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2005年04期

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本文編號(hào)：1061404