目的分析一個(gè)四代遺傳性耳聾家系的臨床特征及致病基因鑒定。方法對(duì)該家系成員進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查、聽(tīng)力學(xué)檢查、視覺(jué)系統(tǒng)檢查、體格檢査等,應(yīng)用靶向富集大規(guī)模平行測(cè)序（targeted genomic enrichment with massively parallel sequencing,TGE+MPS）和生物信息學(xué)分析進(jìn)行致病基因鑒定。結(jié)果該家系耳聾患者聽(tīng)力表型差異明顯且存在兩種遺傳模式,通過(guò)二代測(cè)序鑒定出兩個(gè)致病基因——POU4F3:NM₀02700.3:c.976A>G （p.Arg326Gly）和PDZD7:NM₀24895.4:c.490C>T （p.Arg164Trp）突變與該家系耳聾表型有關(guān),Sanger測(cè)序驗(yàn)證兩基因突變符合聽(tīng)力表型和基因型共分離,保守性分析顯示兩基因突變位置氨基酸殘基在不同物種中高度保守,蛋白三維結(jié)構(gòu)模擬分析提示兩基因突變一定程度上干擾局部二級(jí)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性,影響蛋白亞細(xì)胞定位及局部疏水作用。結(jié)論本研究在一個(gè)耳聾家系中鑒定出POU4F3和PDZD7兩個(gè)致病基因突變,兩基因遺傳模式不同,分別為常染色體顯性遺傳和常染... 

【文章來(lái)源】：中華耳科學(xué)雜志. 2020,18(02)北大核心CSCD

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【部分圖文】：

POU4F3、PDZD7 Sanger測(cè)序圖譜

將POU4F3氨基酸序列在不同物種中進(jìn)行比對(duì)，Arg326在各物種中高度保守。以2xsd(PDB ID）為模板構(gòu)建Arg326Gly突變型蛋白進(jìn)行分析，Arg326位于POU4F3蛋白POU同源結(jié)構(gòu)域的核定位信號(hào)（nuclear localization signals,NLSs）上，極性正電荷精氨酸突變?yōu)闃O性不帶電荷的甘氨酸后，使Arg326和Pro297之間喪失相互作用，從一定程度上改變了局部二級(jí)結(jié)構(gòu)，可能會(huì)影響POU4F3蛋白亞細(xì)胞定位[4,5]。PDZD7 Arg164在不同物種中高度保守，以2EEH(PDB ID）為模板構(gòu)建PDZD7突變型蛋白發(fā)現(xiàn)，該變異位于PDZD7蛋白第一個(gè)PDZ結(jié)構(gòu)域末端，極性精氨酸突變?yōu)榉菢O性色氨酸后，局部疏水作用發(fā)生改變，使Arg164與Asp82之間產(chǎn)生相互作用，影響局部二級(jí)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。3 討論

HL-258家系通過(guò)回訪可追溯至4代人，存在耳聾患者5人，參與該研究家系成員共4人。先證者父母Ⅲ-2、Ⅲ-3為非近親結(jié)婚，自家人回憶：在先證者Ⅳ-2幼兒期懷疑其存在聽(tīng)力下降情況，但一直未引起足夠重視。先證者Ⅳ-2自述9歲時(shí)感知到聽(tīng)力下降，11歲測(cè)聽(tīng)雙耳中度感音神經(jīng)性耳聾，全頻下降，顳骨CT未見(jiàn)明顯異常。先證者父母Ⅲ-2、Ⅲ-3聽(tīng)力正常。Ⅱ-3患者自述30多歲時(shí)感到聽(tīng)力下降，71歲測(cè)聽(tīng)雙耳重度感音神經(jīng)性耳聾，全頻進(jìn)展性下降。上述四人視覺(jué)系統(tǒng)正常，未訴視網(wǎng)膜色素變性(retinitis pigmentosa,RP)相關(guān)癥狀，身體其他系統(tǒng)未見(jiàn)異常，無(wú)噪音史及耳毒性藥物用藥史。2.2 致病基因鑒定


本文編號(hào)：3258685