本文關(guān)鍵詞：肥大細(xì)胞參與慢性胰腺炎痛發(fā)生的機(jī)制研究

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【摘要】：研究背景和目的:慢性胰腺炎(Chronic pancreatitis)的發(fā)病率逐年增加,其特點(diǎn)是炎癥,萎縮,纖維化伴隨進(jìn)行性的導(dǎo)管病變和包括多種多樣的內(nèi)分泌和外分泌的機(jī)能不足的功能變化和多種疼痛模式。在慢性胰腺炎的臨床研究報(bào)道中,最普遍的常見的病因?qū)W是酒精(45.8%)和特發(fā)性因素(24.3%)。最常見的個(gè)體疼痛模式是45%的病人表現(xiàn)出持續(xù)的嚴(yán)重的疼痛。其腹部痛特點(diǎn)是高度變異的,多數(shù)病人伴發(fā)嚴(yán)重的疼痛。目前,腹部痛仍然是慢性胰腺炎最嚴(yán)重的癥狀。疼痛作為慢性胰腺炎最常見,最難控制的癥狀,嚴(yán)重影響患者的生活。在最新的研究報(bào)道和傳統(tǒng)的治療策略中,治療慢性胰腺炎都以疼痛為首要治療目標(biāo)。但是,目前的研究對慢性胰腺炎疼痛的機(jī)制知之甚少。胰腺的神經(jīng)炎性是胰腺神經(jīng)病變的組織化學(xué)的特點(diǎn),并且與慢性胰腺炎的腹部神經(jīng)病理性痛感覺相關(guān)。然而,造成胰腺神經(jīng)炎性的炎癥細(xì)胞與神經(jīng)病理性痛的關(guān)系還不清楚。文獻(xiàn)報(bào)道有很多的內(nèi)臟痛疾病發(fā)現(xiàn)肥大細(xì)胞富集在器官內(nèi)的神經(jīng)纖維周圍,并且與痛感覺相關(guān)。慢性胰腺炎誘發(fā)的神經(jīng)病理性痛時(shí)胰腺神經(jīng)內(nèi)的神經(jīng)周圍肥大細(xì)胞的富集提示胰腺組織中肥大細(xì)胞的存在誘導(dǎo)了內(nèi)臟痛覺過敏的發(fā)生。肥大細(xì)胞是消化道系統(tǒng),皮膚,肺,腦和其他組織中的免疫細(xì)胞,通過釋放肥大細(xì)胞來源的脫顆粒產(chǎn)物如組胺,血清素,細(xì)胞因子,前列腺素等,經(jīng)典性地通過I型超敏反應(yīng)應(yīng)答過敏源和一些導(dǎo)致過敏的因素。肥大細(xì)胞脫顆粒代表激活,然后釋放激活的神經(jīng)元的分子如組胺,血清素,NGF以及分泌的類胰蛋白酶,這些分子通過相應(yīng)的受體來激活和敏化外周神經(jīng)元,引起疼痛和神經(jīng)元功能的調(diào)節(jié)障礙。因此,本實(shí)驗(yàn)擬探討肥大細(xì)胞在慢性胰腺炎痛發(fā)生的機(jī)制研究。研究方法1.采用正常胰腺組織和慢性胰腺炎組織進(jìn)行甲苯胺藍(lán)染色,比較兩組胰腺組織中肥大細(xì)胞的表達(dá)差異;建立慢性胰腺炎大鼠模型,采用vonFrey進(jìn)行機(jī)械性測痛和面部疼痛表情量表測量疼痛。通過在慢性胰腺炎動物整體模型給予肥大細(xì)胞的穩(wěn)定劑酮替芬,觀察給予肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑對實(shí)驗(yàn)組和對照組大鼠的疼痛影響。2.采用免疫熒光的方法觀察PAR2受體在正常胰腺和慢性胰腺炎胰腺組織中的表達(dá)。采用免疫熒光和蛋白免疫印跡的方法,觀察對照組和慢性胰腺炎模型組大鼠的DRG神經(jīng)元中PAR-2受體,TRPV1受體和NGF及其高親和力受體TrkA的表達(dá)差異。3.采用免疫熒光雙標(biāo)法觀察大鼠DRG神經(jīng)元上PAR-2受體和TrkA受體的共表達(dá)情況。急性分離DRG神經(jīng)元細(xì)胞,通過電生理實(shí)驗(yàn)觀察TRPV1通道上,對照組,PAR-2激動劑組,NGF組以及NGF+PAR-2激動劑組,比較四組數(shù)據(jù)的給藥前后電流增漲變化情況。結(jié)果1.慢性胰腺炎病人胰腺組織肥大細(xì)胞表達(dá)明顯增加。慢性胰腺炎模型大鼠較對照組大鼠的胰腺組織的肥大細(xì)胞數(shù)目也明顯增加。在慢性胰腺炎模型大鼠給予肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑,腹部機(jī)械痛減輕。2.在胰腺組織中,高倍鏡觀察發(fā)現(xiàn)PAR-2受體蛋白分布圍繞在核周圍的胞漿中,并且PAR-2受體在慢性胰腺炎組織中表達(dá)較正常胰腺組織增加。相較對照組大鼠,慢性胰腺炎模型大鼠的DRG神經(jīng)元中PAR-2受體,TRPV1受體和NGF及其高親和力受體TrkA受體的表達(dá)都明顯增加。3.在正常大鼠DRG神經(jīng)元,PAR-2受體與TrkA受體存在共表達(dá),并且共標(biāo)的大多是小直徑的神經(jīng)元細(xì)胞。急性分離的DRG神經(jīng)元進(jìn)行電生理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),PAR-2激動劑組和NGF組分別相較對照組電流增漲百分比明顯增加,PAR-2激動劑+NGF組相比PAR-2激動劑組和NGF組電流增漲百分比也明顯增加。結(jié)論1.給予肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑能夠減輕慢性胰腺炎模型大鼠的腹部機(jī)械痛。這個(gè)研究結(jié)果提示給予酮替芬能夠成為一個(gè)更好的策略治療慢性胰腺炎誘發(fā)的疼痛。2.肥大細(xì)胞分泌產(chǎn)生的NGF可能作用于感覺神經(jīng)元上的其高親和力受體TrkA,誘發(fā)疼痛。研究提示PAR-2受體,TRPV1受體和NGF及其高親和力受體TrkA參與肥大細(xì)胞激活誘發(fā)的痛覺過敏維持過程中。3.PAR-2受體和TrkA受體之間可能存在協(xié)同作用,參與肥大細(xì)胞誘發(fā)產(chǎn)生的疼痛。
【關(guān)鍵詞】：慢性胰腺炎 疼痛 肥大細(xì)胞 蛋白酶活化受體2 酪氨酸激酶受體A
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R657.51
【目錄】：

• 摘要5-7
• ABSTRACT7-10
• 中英文摘要縮略詞對照表10-11
• 前言11-14
• 第一部分 慢性胰腺炎病人及大鼠模型胰腺組織肥大細(xì)胞表達(dá)的測定14-25
• 一、實(shí)驗(yàn)材料14-15
• 二、實(shí)驗(yàn)方法15-17
• 三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果17-22
• 四、討論22-25
• 第二部分 PAR2和TRKA受體的高表達(dá)參與慢性胰腺炎的疼痛的發(fā)生25-39
• 一、實(shí)驗(yàn)材料25-27
• 二、實(shí)驗(yàn)方法27-32
• 三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果32-36
• 四、討論36-39
• 第三部分 PAR-2 與TRKA受體的協(xié)同作用參與慢性胰腺炎疼痛39-46
• 一、實(shí)驗(yàn)材料39-40
• 二、實(shí)驗(yàn)方法40-42
• 三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果42-44
• 四、討論44-46
• 全文小結(jié)46-47
• 參考文獻(xiàn)47-53
• 綜述 胰腺神經(jīng)可塑性與疼痛的研究進(jìn)展53-64
• 參考文獻(xiàn)60-64
• 在讀期間發(fā)表論文和科研工作情況說明64-65
• 致謝65-66

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