潛在肺移植供體的選擇和處理

發(fā)布時間：2017-07-25 20:31

本文關鍵詞：潛在肺移植供體的選擇和處理

【摘要】：本文討論了肺移植領域最近的進步粵發(fā)展。肺移植仍受限于缺乏合適的供體器官。這導致等待供體的患者等待時間過長,大大增加了移植前死亡的風險(10-15%)。一切通過立法、公共活動和培訓移植協(xié)調員以及醫(yī)療ICU工作人員來增進捐贈意識的努力都應受到鼓勵。尸體捐贈者中只有少數(shù)滿足預定的理想肺供體標準,而許多可供移植的肺卻無人問津。本文進一步回顧了當前肺移植領域內潛在供體肺的管理和選擇。以下是一些肺移植領域目前的變化和建議;1)隨著技術手段,手術技術,免疫抑制的發(fā)展,過去幾十年供肺的選擇從采用一套非常保守的供體標準轉變?yōu)閿U展的,或邊緣化的供體標準。雖然結果不同,但使用擴展標準的供體肺進行移植的結果被普遍接受。2]已成功對少數(shù)進展性肺病患者進行了活體肺葉移植.3)供體管理、肺保護和體外治療的新方法旨在減少移植后原發(fā)性移植物功能障礙(PGD)的發(fā)病和影響。4)此外對供體管理準確的傳統(tǒng)建議是采用10-15ml/kg的潮氣量進行肺通氣；然而,2010年Mascia和同事進行的實驗研究了6-8ml/kg潮氣量和更高的呼氣末正壓通氣6小時對腦死亡捐贈者的影響以及脫機后采用各種復蘇手段的效果。5)一些指南建議血流動力學不穩(wěn)定的情況下使用激素復蘇,其他組織提倡當左心室射血分數(shù)低于45%時開始使用,然而其他人推薦對所有供體進行廣泛的經(jīng)驗性使用。7)預測潛在心臟死亡供體候選人在60分鐘或120分鐘內死亡的工具已經(jīng)出現(xiàn)。然而,廣泛應用這些方法后并沒有顯示預測的死亡時間粵實際一致。必須鼓勵更多的研究來確定哪些變量可以更好地預測準確的死亡時間。8)已知肺膨脹和供氧通過三個機制來保護供體肺：保護肺表面活性物質,保護上皮液體運輸和維持有氧代謝。因此,最佳的肺膨脹壓力是未知的。9)已經(jīng)表明60ml/kg的灌注量被多數(shù)中心采用,Haverich及其同事的一項研究顯示高容量和高流量可改善術后肺功能,并比低容量低流速實現(xiàn)更好的肺冷卻。盡管150ml/kg的灌注量也被用在一些中心,還沒有發(fā)現(xiàn)比60ml/kg的灌注量有更好的移植后效果。10]使用間充質干細胞降低血管外肺水還在實驗階段,但在減少神經(jīng)源性肺水腫方面有著深遠影響。不是每個肺移植中心均有測定血管外肺水的能力和專業(yè)知識；然而,最近一次臨床試驗成功報道使用遠程血管外肺水測定來評估和改善供體肺的功能,運輸和移植,體現(xiàn)了器官修復中心的概念。背景和目的本文將討論肺移植供體處理和選擇在肺移植領域的進展。目前,肺移植仍然缺乏合適的供體器官,這導致很多患者在等待移植的過程中死亡(10-15%)。立法,公眾活動,和移植協(xié)、調員和內科ICU工作人員進行培訓,都是提高捐助意識應盡的努力和辦法。只有少數(shù)尸體供肺得到了移植,同時卻有許多的活體供肺沒有被利用起來�？梢酝ㄟ^仔細篩選,擴展移植標準和捐助管理團隊的積極參與來提高潛在供肺的發(fā)現(xiàn)率。,本文綜合了最新相關文獻的內容,對在尸體捐獻日趨謹慎的前提下如何通過識別和選擇,提高潛在的供肺發(fā)現(xiàn)率進行綜述。自1983年第一次成功的臨床肺移植以來,肺移植事業(yè)已經(jīng)取得了巨大的進步。,目前,肺移植已成為各種終末期肺部疾病的首選治療方案。肺移植被認為是那些可接受移植的終末期肺病候選患者唯一可以延長那些生存期,改善生活質量的措施�？山邮芤浦驳暮蜻x者病情可能及其危重,甚至可能需要呼吸機和／或循環(huán)支持作為過度等待移植,此外肺移植受者會面臨許多移植后的并發(fā)癥的風險,包括外科手術并發(fā)癥,原發(fā)性移植物功能障礙,急性排斥反應,機會性感染,以及可能通過慢性排斥引起的慢性肺同種異體移植功能障礙(CLAD)。介紹國際心肺移植協(xié)會(ISHLT)在其數(shù)據(jù)庫中每年大約有14500位肺移植受體登記在冊。肺移植是有效的,能被廣泛接受的終末期肺病患者挽救生命的治療手段。在過去的三十年中,在手術技術,免疫抑制,移植后管理等各方面進步導致了肺移植結果的顯著改善以及其世界各地的廣泛發(fā)展。而其主要限制因素是合適供體的短缺。對潛在肺供體的精細化管理和恰當?shù)谋Ｗo治療措施有助于擴大供體庫,以應對等候肺移植名單上的人越來越多及世界范圍內捐助者短缺的矛盾。目前,大多數(shù)器官來自那些被認證及宣告腦死亡,同時其家屬同意捐獻器官的患者。大多數(shù)多器官捐獻者腦死亡主要因為嚴重的頭部創(chuàng)傷的。其他原因包括腦血管意外導致的自發(fā)性腦出血和血栓形成,腦腫瘤,和缺氧、代謝性或中毒性的腦損傷。與其他器官相比,腦死亡供體的肺損傷更為脆弱,更為敏感。肺可能在腦死亡的前后時間內受損,原因包括直接損傷、復蘇對抗、神經(jīng)性水腫、血或胃內容誤吸、呼吸機相關的創(chuàng)傷和肺炎,使得它們不適合用于移植的(8-10)。供體肺被拒絕很多是因為其肺動脈血栓/栓塞。這些都是一些已知的原因為什么很多供體肺在提供時不適合移植。估計只有15到25%的肺在多器官捐贈者中回收。據(jù)記載,很多綜合問題導致了危害潛在肺移植接受者及已接受肺移植的患者的結果。其中最大的問題是缺乏合適的供體。這將導致輪候名單上待移植者更長的等待時間,從而增加其死亡率,尤其是那些肺纖維化和囊性纖維化的患者。延長術后早期生存時間的一個單個主要障礙是閉塞性細支氣管炎綜合征(BOS),這是CLAD的最常見的形式的發(fā)展。漫長的等待時間已經(jīng)迫使移植方案減少以前供體嚴格的選擇標準以努力爭取更多的供體肺。在最近10年中,各種最大限度化擴展?jié)撛诠w肺池的策略被成功的探索。一個成功的活體肺葉移植已提供給了少數(shù)晚期肺部疾病患者。尸體肺葉移植在裂肺移植,外周段切除都被描述為小型肺移植大小差異情況下的可靠程序。對側肺移植已經(jīng)被報道可以克服單邊供肺的問題(20)。近日,從恢復肺控制(21,22),也不受控制的非心臟跳動的供體(23,24),心臟死亡后,也可被稱為捐助者,已經(jīng)成功移植(25)。體外肺灌注和修復有望進一步加大供體肺的數(shù)量,對于那些最初被認為不適合移植的肺源。(26,27)。原發(fā)性移植物功能障礙(PGD)是肺部功能障礙的一種類型,其特征是缺氧和與移植肺損傷相關的肺通氣受損。PGD通常是由于肺毛細血管滲漏導致非心源性肺水腫。PGD與全身炎癥反應綜合征(SIRS)相關,會導致循環(huán)休克,最嚴重的形式可能導致多系統(tǒng)器官功能衰竭。捐贈管理,肺保存和離體治療的新方法都集中減少在移植后原發(fā)性移植功能障礙(PGD)的發(fā)生率和影響。這種特殊審查的重點是在重癥監(jiān)護病房供體管理的當前進步和研究,并在保護供體肺提供了詳細的方法,其中包括保存液,運輸方式,最適溫度,最佳的缺血時間,和受損供體肺體外治療。供肺保存在預檢索階段供體選擇影響肺供體選擇的因素可以分為慢性供體因素和獲得性供體因素(由于死亡和圍死亡期誘導)。獲得性供體因素在特殊的管理下有可能被修正,概述如下。如在技術,手術技術,和免疫抑制的進步,在過去的幾十年里已經(jīng)看到了一個轉變,從使用一個非常保守的捐贈標準,到擴展或邊緣供體標準。雖然結果各種各樣,使用擴展標準供體肺移植的結果一般都可以接受的。一個腦死亡供體的管理對于重癥監(jiān)護醫(yī)師具有挑戰(zhàn)性的,因為正常穩(wěn)態(tài)平衡被破壞。。管理應針對維護捐贈者的整體穩(wěn)定性以確保移植器官數(shù)量的最大化。額外的挑戰(zhàn)是如何平衡各器官組的潛在競爭需要,例如,保持足夠的液體在腎臟,同時盡量減輕肺水腫。據(jù)估計,肺從多器官供體中只有15-25%的能保留下來(10,11)。對于腦死亡供體,肺是相對于其他器官尤其脆弱,因為誤吸,復蘇過程,腦死亡后的全身性的炎癥反應以及呼吸機肺損傷都可能對供體肺造成直接損傷(FI gurel)。最佳的通氣管理,血流動力學支持和治療干預的細節(jié)討論如下。通氣管理在腦損傷患者中,伴隨著較高的通氣量,通氣量與急性肺損傷的發(fā)生發(fā)展有關。供體管理的傳統(tǒng)建議為通氣肺的潮氣量10-15毫升／公斤;然而,然而,ardsnet試驗后,發(fā)現(xiàn)危重病人增加潮氣量對其有害影響,故移植社會重新評估其臨床實踐。2010年MASCIA和他的同事研究了腦死亡供體以6-8毫升／公斤潮氣量和較高的呼氣末壓力通氣6小時以及脫離呼吸機后募集反應的影響。他們還進行了呼吸暫停試驗,持續(xù)氣道正壓通氣的試驗。118例成功研究后,MASCIA和同事表明使用導常規(guī)的策略(54%)相比,該保護策略(95%)在合格的供體肺有所增加。它被認為是第一個隨機試驗,以評估捐助肺的保護方法,它的結論在移植領域非常重要。現(xiàn)在需要一個更精確以及更多樣本的試驗來回答MASCIA以及他的同事進行的試驗遺留的關鍵問題。出人意料的是,進一步試驗突然停止,一方面由于資金問題,另一方面由于研究的入選標準過于嚴格,使得一些潛在的捐助者在許多中心被排除在外;因為這個原因,進一步的研究調查團隊應該采用這種策略,他們可以使用一個更具廣泛適用性的肺保護的方法,來擴展的標準捐助者。現(xiàn)在主要的問題是,現(xiàn)有的肺通氣保護策略是否可以改善移植后的結果,如減少PGD的發(fā)病率和早期死亡率,以及干預策略的一個特殊方面是否具有更強的效果。血流動力學,液體和血管升壓類藥物及正性肌力藥大約80%的腦死亡捐贈者經(jīng)歷過循環(huán)性休克。腦死亡后持續(xù)休克的主要原因是血管擴張性休克,入院出血導致的血容量減少,低血容量導致滲透性利尿使患者顱內壓增高,尿崩癥導致的低血容量,或毛細血管滲漏導致的全身炎癥性反應綜合征。腦死亡后休克的其他潛在的原因包括皮質醇導致的血管擴張性休克,腦損傷導致細胞因子激活引起的心源性休克,甲狀腺的原因,受損的變時和收縮力因缺乏同情溢流隨之而來的維持血流動力學的穩(wěn)定是保護靶器官功能的關鍵。完善和準確的血流動力學評估包括;評估利用超聲心動圖尋找左心功能不全的證據(jù),排除尿崩癥的存在,評估血管擴張性休克。許多患者只是在腦死亡前體積?耗盡,這就加劇了一種血管擴張狀態(tài)�？梢赃M行中央靜脈或肺部動脈插管,在多器官捐贈者的精心管理過程中優(yōu)化血液動力學監(jiān)測。一旦血流動力學不穩(wěn)定指出,患者應評估尿崩癥和液體平衡。患者尿崩癥必須用加壓素進行處理,去氨加壓素也應應用。實現(xiàn)維持最佳液體量具有挑戰(zhàn)性,并可能是一個移植器官特定障礙。在一般情況下,達到目標需要包括良好灌注壓(平均動脈壓大于70毫米汞柱),保持液體平衡的目標尿量0.5毫升/千克/小時,正常的心跳速率,降低乳酸水平和中央靜脈血氣高于70%。先前的研究已經(jīng)表明,4-6毫米汞柱的中心靜脈壓(CVP)是最佳的肺保護水平。8-10毫米汞柱的CVP導致增加了肺動脈氧分壓差,促使一些團體建議保持10-12毫米汞柱的CVP如果只有腹部器官捐獻,只供肺可低于8mm汞柱,肺和腹部器官同時捐贈則需維持在8-10毫米汞柱之間。西班牙進行的一項研究評估采用限制液體平衡的方式,來增加肺的獲取；研究者指出,消極的處理液體平衡如把CVP維持在6mmHg以下并沒有對移植腎的存活或在移植腎功能延遲恢復發(fā)展的方面有強大作用。在與中心靜脈壓和肺毛細血管楔壓測量的局限性參考文獻,評估容量狀態(tài)的新方法進行綜述,包括脈沖壓力變化和血管外肺水。目前沒有證據(jù)表明使用晶體與使用膠體在肺移植供體復蘇方面有所區(qū)別。生理學理論上,膠體溶液可以減少肺水腫,但是這并沒有在任何臨床試驗得到驗證。羥乙基淀粉應避免使用,因為它可以誘導腎小管損傷和早期腎移植腎功能異常。垂體后葉加壓素水平升高在腦死亡后的病例里比較常見,而且這往往也是導致休克的原因。這已經(jīng)顯示,自主神經(jīng)衰竭的腦死亡患者對血管加壓素的作用較為敏感。因為其缺乏α-1和β-1受體的直接刺激,以及在調節(jié)尿崩癥中具有雙重作用,加壓素是體液平衡達到后首選的升壓藥物。對于血流動力學不穩(wěn)定的情況推薦的二線藥物治療包括使用α-1激動劑,如去甲腎上腺素,腎上腺素,去氧腎上腺素。配合使用的α受體激動劑的擔憂是可能促使器官血管床收縮,從而導致局部缺血。一項60例患者的研究評估潛在的供體暴露于外源性兒茶酚胺粵那些沒有暴露的進行比較。。該研究顯示暴露于外源性兒茶酚胺的受體肺在移植后第一個6小時中肺功能比率有所下降;然而,這并沒有轉化為機械通氣時間延長,沒有進一步的終點。如PGD的時間延長,進行了評估。這一結果不能完全歸咎于兒茶酚胺的作用,因為那些需要兒茶酚胺的患者可能全身免疫系統(tǒng)應答較為強烈,這將會增大移植后毛細血管瘺及PGD發(fā)生的風險。因此需要一個準確和深入研究去評價兒茶酚胺對供體肺的效果。目前尚未有一種正性肌力藥物在腦死亡后的肺移植領域被廣泛研究。多巴胺常被用作選擇的正性肌力藥物,但其建議在潛在的心臟移植供體上慎用,因為其可能會降低β-1受體水平。如果需要需要高水平的正性肌力藥物伴隨血管加壓素使用,并有射血分數(shù)受損的證據(jù),肺動脈導管的位置可能被認為更準確地綜合休克治療指南。在新的時代,血流動力學監(jiān)測,包括脈沖壓力的變化,每搏量的變化,和超聲心動圖等其他非侵入性的評估可能會取代肺動脈導管。激素治療腦死亡會導致下丘腦-垂體軸的功能異常,這會影響隨后發(fā)生的尿崩癥,腎上腺皮質功能不全以及甲狀腺功能減退的關鍵激素。已經(jīng)有激素功能障礙是否實際發(fā)生在腦死亡實質性辯論,包括其所影響的范圍,其對血流動力學的作用,外源性替換對移植后的肺功能是否可能導致更好的結果尿崩癥發(fā)生腦死亡后數(shù)小時,是體內抗利尿激素產(chǎn)生不足的結果,導致低滲尿的高容量利尿。如果不及時治療,過度利尿可能導致成一個嚴重的低血容量性高鈉血癥的危機。雖然建議給足液體量,保持適當?shù)哪蛄颗c使用加壓素(100-200毫升／小時)合并去氨加壓素相比,更容易實現(xiàn)這一目的,如果有后葉加壓素的使用使持續(xù)尿崩癥持久證據(jù)。糖皮質激素通過提高皮質醇水平來提高血管緊張度,并且也提出通過鈍化炎性反應及腦死亡,以優(yōu)化供體肺的功能。甲潑尼龍的使用已證明其可以改善供肺的氧合及利用,而且是標準的做法。一項研究調查單獨使用甲潑尼龍,甲潑尼龍導三碘甲狀腺氨酸,單獨三碘甲狀腺氨酸,或安慰劑。結果顯示的只有甲潑尼龍單獨組能有效減少外肺積水；但這不能轉化為提高研究者之間的比例。移植后的結果沒有評估。一些研究的共同局限性是,這是在類固醇有一個給藥延遲(后12-5小時腦死亡)的動機下進行的;因此,下一步研究應該評估甾類藥物在移植肺中的作用。目前,建議早期甲潑尼龍(15毫克／千克)應在潛在的肺移植供體被使用,基于血流動力學和肺保護的目的。在腦死亡捐贈者甲狀腺功能減退癥的存在機理仍不清楚,這需要進一步研究。雖然許多研究已經(jīng)證明在血漿游離三碘甲狀腺氨酸(T3)的濃度減少,但不是所有研究的都表現(xiàn)出促甲狀腺激素或四碘甲狀腺氨酸(T4)有一個明顯的變化。那么,接下來的問題是這種甲狀腺病態(tài)綜合征發(fā)生于肺移植并不需要治療的,還是應該被考慮真正存在。生理上,一個真正的甲狀腺功能減退的狀態(tài)會導致ATP耗竭和線粒體功能障礙,其次是心肌肌力受損和功能改變。甲狀腺刺激甲狀腺激素(T 4)釋放,增加器官活力和也改善左心室功能障礙,但甲狀腺活化并沒有被證明能具體改善肺部�？紤]到最近的系統(tǒng)回顧和meta分析。我們評估甲狀腺激素管理對腦死亡潛在的捐助者的作用,它顯示并不支持甲狀腺激素的常規(guī)情況,因為沒有顯著影響捐助者的心輸出量。但是,只有少數(shù)捐贈者血流動力學不穩(wěn)定,所以很難斷定亞組沒有收益于甲狀腺激素。幾乎沒有證據(jù)來指導激素治療起始時間(除了適當給予休克或尿崩癥的患者血管加壓素的情況下)。一些指南建議在血流動力學不穩(wěn)定的情況下啟動激素復蘇,其他團體倡導當左心室射血分數(shù)低于45%發(fā)起激素復蘇,而另外人則建議在所有捐助者中廣泛使用。進一步研究動物實驗和前體內模型顯示,使用8受體激動劑可以增強肺水腫的清除效果。然而,最近一項隨機對照試驗研究了500名捐獻者分別使用霧化沙丁胺醇粵安慰劑,并沒有表明接受了β腎上腺素受體激動劑組中有改善的供體肺氧合或肺的利用率。捐贈管理協(xié)議目前的標準化的供體管理協(xié)議,導致一個有希望的結果,以增加供體器官,特別是在肺移植方面。2010年的一項由富蘭克林和他的同事進行的研究,評估了805在重癥監(jiān)護建立捐贈意向的捐贈者的管理目標。這些具體的目標包括平均動脈壓,pH值,血氧分壓,鈉,葡萄糖,單一升壓藥,尿量,和中心靜脈壓設置。為了實現(xiàn)這些目標,就必須在捐贈移植的器官顯著增加相關性。最具影響的目標包括減少升壓藥的使用和動脈血氧分壓。當捐助的管理目標建立與遵守時,胸部器官將得以最大限度的增加。在供體管理階段的器官檢索的最佳時機也進行了評估�；浹芯空咦畛醯募僭O相比,持續(xù)時間超過20小時的供體管理與不到20小時相比,增加了器官產(chǎn)量和移植成功率,特別是對肺部的成功率。這項研究發(fā)現(xiàn),在炎癥應答階段獲取器官,有可能導致毛細血管瘺,從而增加血管加壓藥物的使用,并進一步損壞其氧合作用。允許炎癥響應可能改善SIRS及獲得更好的器官功能(表1,2)。出于這個原因,明智的做法是花時間穩(wěn)定和治療多器官捐贈者可以增加成功移植器官的產(chǎn)量心臟死亡后捐贈心臟死亡(DCD)后捐贈者通常遭受毀滅性的,不可逆的腦損傷,是臨近死亡供體,但不符合正規(guī)的腦死亡標準。在這些情況下,家庭決定撤回照顧。心臟死亡供體可能根據(jù)捐贈者的年齡,死亡和肌酐水平的原因落入SCD或ECD類別。不受控的DCD往往發(fā)生在抵達醫(yī)院途中或不成功的心肺復蘇后�？刂艱CD可以從等待心臟驟停或腦死亡供體心臟驟停后開始(表3)。DCD已顯著增加器官可用于移植的數(shù)量。多器官捐贈者的最大增幅在近幾年一直都屬于DCD類,這種類型的捐贈將在未來的器官利用率上有顯著影響。目前,DCD占全部死者的器官捐贈的20%左右。從腦死亡供體移植相比,那些來自DCD供肺有著相同的PGD發(fā)生率和肺移植后閉塞性細支氣管炎癥發(fā)病率,1年,3年和5年內患者存活率也相似。在許多中心, 供肺的取得為死亡后撤除藥物及生命支持設備的1小時內；然而,在離體肺灌注(EVLP)的時代,大多數(shù)中心將等待2個小時獲取供體肺的。該供體肺在移植前需進一步通過離體回路評估。在停藥后的移植物的完整性和死亡前的策略是有效的移植物功能的關鍵。該時間越短,熱缺血時間越短,從而得到更好的結果。一系列的預測工具用來對確定死亡后60分鐘到120分鐘的潛在DCD候選人進行評估。然而,這些方法的廣泛應用并沒有表現(xiàn)出預測時間和死亡的實際時間一致的結果。更多的研究必須鼓勵以確定哪些變量可以更好地預測死亡的準確的時間。供體肺在獲取和運輸過程中的保存保存在實體器官移植后急性期,移植的器官可能無法正常工作。脆弱的移植肺功能帶來的并發(fā)癥嚴重程度差異很大,依情況而不同。肺移植后,被稱為原發(fā)性移植性功能障礙(PGD)和嚴重程度的變化可以僅從胸片異常而無明顯呼吸道癥狀到嚴重呼吸衰竭需要機械通氣及重癥監(jiān)護支持。供肺的精確保鮮有助于防止PGD和改善長期移植肺功能。維持肺的可行性取決于幾個保護因素,包括保存液的類型和給藥的方法,貯存溫度,肺體積和壓力,交通運輸方式,藥理學試劑,和缺血時間。在器官開始復蘇,肺在保存溶液中以順行和逆行的方式冷卻并去除所有血栓。灌注,溶液和灌注系統(tǒng)的壓力的量,以及溶液型的方法還沒有被任何大型試驗評估;但是出現(xiàn)了一些研究,其中包括：動物研究,EVLP模型和小型臨床研究支持上述實踐模式。順式灌注包括通過與肺動脈至肺靜脈的灌流。這是傳統(tǒng)的方法；然而,缺氧和血管收縮限制了一些液體在血管床上的分布。逆行灌注除了能實現(xiàn)順行灌注的目的外,還能實現(xiàn)更有效地清除凝塊,紅血細胞,或脂肪栓子,并由血管收縮限制血管床。此外,逆行灌注通過肺靜脈可能允許額外通路到達支氣管肺循環(huán)。在動物和人體模型,逆行灌注具有改進的氧合作用,改善肺順應性,降低氣道壓力,并且更有效地除去血栓的作用。其已經(jīng)注意到,60ml/kg的灌注體積在多數(shù)中心使用,一項由Haverich和同事研究,發(fā)現(xiàn)具有高體積和高流量的灌注相對于低體積低流量的灌注,更能改善術后肺功能并更好的達到肺冷卻的目的。雖然150毫升/千克的灌注量也已在一些中心使用的,它并沒有被發(fā)現(xiàn)更好于60毫升/公斤對于移植后的結果。溶液的灌注壓力也是爭議的范圍中,因此需要在過高的灌注損害肺血管系統(tǒng)與過低的灌注導致液體分布不均兩方面尋求平衡。在家兔模型調查從5至25毫米汞柱灌注壓力,最有效的灌注壓力為10-15毫米汞柱。過高或過低的壓力都不能達到均勻且完整的灌注。也有人指出,20毫米汞柱或更高的壓力均導內源性一氧化氮產(chǎn)量減少有關,提高對血管收縮反應沉淀在肺缺血再灌注后產(chǎn)生不利影響的關注。以前的器官保存液,被認為是高鉀,低鈉鹽的細胞內溶液,這導致了水腫和血管收縮的發(fā)展,限制到實現(xiàn)均勻灌注的能力。理想的解決方案阻止水腫的進展,促進有氧代謝,并防止肺血管收縮,從而促進均勻分布的灌注流量。20世紀80年代,Fujimura和同事們創(chuàng)造了一種細胞外液,這是比現(xiàn)有的細胞內液相對于肺功能的保護效果更好。Keshavjee和同事表明,在犬模型中用低鉀葡聚糖溶液(LPD)比用傳統(tǒng)的細胞內歐-科溶液能更好的保護肺功能。在保護液里添加葡萄糖也會被逐漸提上議程。低水平的鉀可以防止血管收縮,葡聚糖能最大限度的減少水腫。它比傳統(tǒng)的高鉀,低鈉細胞保存液有更好的流變性能,并能防止微血管內皮細胞黏附和細胞聚集。葡萄糖是一種代謝底物,其允許持續(xù)有氧代謝和細胞完整性的維護。一些外器官保存液,至今已生產(chǎn)(例如,Perfadex, Papworth, Cambridge, and Celsior液),并且在保護整體肺功能方面優(yōu)于早期版本。Perfadex被大多數(shù)中心使用,并且是基于原始低鉀,葡聚糖-40,和葡萄糖(LPD)溶液,被特別發(fā)展用于肺移植領域。許多研究表明,在LPD液在細胞內的版本的好處,其中包括更好的早期移植肺功能,原發(fā)性移植物功能障礙的發(fā)病率下降,以及30天的死亡率的降低。肺膨脹和氧氣管理被仍未通過以下三個機制保護供體肺：肺表面活性劑的保存,上皮細胞流體運輸?shù)谋４?和有氧代謝的維護。因此,最適條件的肺壓力是未知的。這是有據(jù)可查的認為膨脹的肺優(yōu)于萎縮的肺,因為萎縮的肺耐缺血能力差,具有較低的肺泡流體間隙,更高的肺血管阻力,以及減少保存液的分布。然而肺膨脹是至關重要的,因為3-半乳糖苷也可具有通過氣壓及再灌注肺水腫從而傷害肺的能力。此外,如果供體肺被空運,肺膨脹程度必須考慮到其他可能的擴張,它甚至可以在加壓機艙,氣壓可能不完全匹配的地面壓力發(fā)生。一個著名試驗；DeCampos和同事通過比較大鼠肺容積分別占肺總量的25%,50%,75%,100%來調查最優(yōu)的肺膨脹體積。他們發(fā)現(xiàn),肺膨脹的最佳水平(在血液動力學和氣體交換方面)是肺總容量的50%。肺膨脹可通過30-50%的吸入氧張力來實現(xiàn)的。因為肺保持缺血狀態(tài),氧氣為葡萄糖保存液設置了一個代謝活躍的環(huán)境。這表示,有氧代謝可以繼續(xù),盡管由于低溫降低利用率；這可延緩細胞死亡和防止細胞代謝產(chǎn)物的積累。雖然最佳氧合閾尚不清楚,高的氧濃度可能誘導產(chǎn)生的氧自由基,會增大再灌注期間PGD的風險。因此,大部分組提取及運輸供肺前,使用吸入氧氣分數(shù)50%來使肺膨脹。該中心的大部分肺降溫4-8℃。由Kayano和他的同事的一項研究,使用大鼠模型,報道了10℃的最佳儲存溫度。然而,重要的是任何高于此閾值增量都可能對供肺早成危害,因此臨床多采用4-8℃為目標,來保持供肺的安全。前列腺素E1已在供肺獲得之前的預處理階段廣泛使用。它最初被給予在肺被保護液灌注之前,因其誘發(fā)肺血管擴張和冷溶液內使血管收縮的能力。此外,它已被發(fā)現(xiàn)是一種有效的對抗炎癥反應的介質,可以進一步減少PGD的發(fā)生,因此被用于灌注保存液以及作為連續(xù)靜脈內輸注來治療嚴重移植后PGD使用。肝素化能最小化血栓形成的風險。在DCD中,停循環(huán)前就限制肝素使用可能被看作是不道德的,因為它的唯一目的是為器官保存。因此,肝素可以通過肺動脈給藥到心臟停搏后和通過幾個循環(huán)的心臟按壓后。先前的研究通過Erasmus和同事報道在豬身上使用DCD肺移植,心臟停跳前不使用肝素仍能取得良好的效果。其他的試驗措施仍然被評定為供體肺保護干預措施包括使用肺表面活性物質,補體抑制作用,吸入硫化氫,亞硝酸鹽和吸入一氧化氮。通氣策略當前對于可能成為器官捐獻者的重癥病人治療指南指出,對于已經(jīng)宣布腦死亡的患者,關注的重點應該從原來的大腦保護轉移到保護實體器官的灌注和功能上。意大利一項15個單位的多中心研究指出,沒有改變通氣設置和操作都是腦死亡后的確認。高潮氣量的通氣策略可能是有害的,可能會加劇供體肺損傷已經(jīng)引發(fā)的系統(tǒng)性炎癥反應。低潮氣量通氣策略在機對照研究中被證明是有益,尤其在急性肺損傷和ARDS中相比與傳統(tǒng)的潮氣量更有優(yōu)勢。還沒有試驗完成,證明到底哪一個通氣模式優(yōu)于另一個模式,對于的腦死亡供體器官更為有益。然而,鑒于相似的病理生理的變化發(fā)生在ARDS和肺損傷腦死亡后,我們可能可以推斷有益的管理策略。募集反應是供體優(yōu)化的一個重要組成部分,特別是當氧合作用異常以及X線胸片可以明確看出肺部病變的情況。肺不張常見于尸體供肺,因為其長時間仰臥位通氣。循環(huán)關閉開啟肺萎縮的區(qū)域可以預防肺不張并減少其創(chuàng)傷。募集反應對策包括壓力控制,控制吸氣壓力在25cm水柱,確定呼氣末壓力在15cm水柱,短暫間隔2h后轉為常規(guī)的通氣模式,潮氣量為10ml/kg,PEEP為5cm水柱。為了防止肺泡復原丟失,更高水平PEEP應當被應用。支氣管鏡檢查應該在所有的潛在肺捐獻者中常規(guī)實施,以評估氣道損傷及可見感染的跡象。通過關閉呼吸機保留分泌物常規(guī)吸痰可能有利于改善氣體交換。。幾項研究來自芝加哥,劍橋大學和德克薩斯大學圣安東尼奧的證明,具體管理協(xié)議的實現(xiàn)可導致潛在的肺捐贈者采購率增加,同時對早期和晚期生存沒有不利的影響。常規(guī)溫度的EVLP死亡的過程使得肺部容易受傷,導致其從多器官捐贈者中低的獲取率。不幸的是,這是一個對擴大肺移植受者的捐贈者很大的限制,因為全世界大約80%的可用的肺都是拒絕的。移植外科醫(yī)生評估肺部死亡的時候通常使用保守的方法,常常拒絕處于可移植邊緣的供體肺,主要因為與PGD相關的發(fā)病率和死亡率。通常在炎癥及死亡引起的肺部損傷已經(jīng)沒有時間在肺部的評估時間內恢復。在低溫環(huán)境中保護肺部不允許細胞損傷快速恢復,和肺功能的進一步評估。因此,細胞損傷可以明顯表現(xiàn)在移植后的階段,往往以移植肺功能不全的形式出現(xiàn)。EVLP試圖模擬供體肺的體內環(huán)境,利用通氣和灌注(圖4和5)。EVLP允許進一步評估和修復潛在肺部受傷。1970年代熱EVLP這一規(guī)范的概念被Steen和同事弓[進,這是第一次使用在臨床實踐中。在2000年代早期,DCD后肺的短期評估。目前未知第一個最大EVLP1臨床試驗是由多倫多的Steven和他的同事進行的,他們修改了模型技術,。這個概念是使用常溫的評估和治療或修復肺部,必要時采用低溫保護肺臟(如從捐贈者提取后立即植入過程中)。Cypel和同事最近報道了50例EVLP肺移植符合標準并最終移植成功的案例。這些肺源來自DCD捐贈者或腦死亡捐贈者邊緣型合規(guī)PF比率,否則將會取消他們移植。肺部接受4-6hEVLP,PF比率,肺動脈壓力,合規(guī),氣道壓力峰值每小時記錄一次。支氣管鏡的檢查及X線檢查1小時、3小時各做一次。EVLP評估期間,穩(wěn)定或改善這些參數(shù),隨著PF比率高于350毫米汞柱,肺移植才算合格。三級PGD的發(fā)病率在第三天(PF比200毫米汞柱,雙向空隙疾病的證據(jù)),移植后體外生命支持的必要性,支氣管并發(fā)癥,機械通氣時間,重癥監(jiān)護病房住院時間和醫(yī)院的總住院日,和30天,1年,3年死亡率這些指標對于EVLP組和對照組相類似。72h內有一個較低的發(fā)病率在三級PGD EVLP組對比對照組(2%Vs 8.5%),表明細胞復蘇和修復的額外的時間在常溫環(huán)境中可以有一個良好的影響影響移植效果。現(xiàn)在需要一個更大的試驗進一步研究這一理論。使用EVLP,多倫多小組增加了15-20%的肺移植在過去的幾年里。一項研究關于生理和生物標記EVLP最可靠的預測功能和肺損傷正在進行中。在未來,我們預測,生物標記將用于準確診斷評估每一個移植前的供體肺,不僅只靠EVLP評估。三個EVLP系統(tǒng)目前正在進行臨床試驗(多倫多技術、Vivoline和器官保健系統(tǒng)(OCS)),表2顯示了這些系統(tǒng)之間的區(qū)別。多倫多技術和其他人之間的主要區(qū)別是使用細胞灌注液,左房壓力的閉路循環(huán)和低灌注流。EVLP技術潛力遠超楚常溫環(huán)境允許評估、診斷、和器官修復(圖6),多倫多小組報告了超過10小時EVLP平均保存時間,展示一個延長保存期的安全。因此,EVLP可以作為需要延長時間的復蘇和治療中介。將EVLP作為一個管理抗菌治療的平臺,可以減少肺部菌落的負擔,肺部因感染而引起的排除。在取回器官的時候,ELVP作為一個傳遞溶解血栓劑而解除肺動脈栓塞的平臺,可以潛在的增加捐贈者的數(shù)量并改善帶有肺動脈栓塞的肺部的移植功能。用EVLP技術可以管理以腺病毒為載體,編譯人體白細胞介素10(一種抵抗炎癥的細胞因子)的基因治療,從而減弱手上人體捐贈器官的炎癥。。在使用了12 h EVLP后這些肺功能得到顯著改善。使用間質干細胞來減少血管外的肺積水仍然在試驗階段,但對于減小因神經(jīng)死亡而引起的神經(jīng)性的肺水腫有顯著效果。。并不是每個肺部器官移植中心都有EVLP的技術和專業(yè)。然而一份近期的臨床試驗報告了一起遠程EVLP評估和改善捐贈肺部的功能,運輸和移植,闡明了氣管修復中心的概念。在面對評估肺部器官和利用EVLP的潛在方案,以中心為基礎的亦或中心器官修復模型是一個很有吸引力的提議。在近期對于OCS系統(tǒng)的一個前導性研究中,Warnecke和他的同事調查了使用常溫EVLP系統(tǒng)作為肺部評估和作為常溫器官移植的技術。在兩個中心里,12名病人接受了肺部移植,這些病人使用了通過OCS肺部運輸裝置運輸?shù)某Ｒ?guī)捐贈器官。相對于冷藏,這個裝置可以立即鏈接到常溫EVLP系統(tǒng)。一個前導性研究中指出這項裝置可以安全是用在常規(guī)捐贈肺部。所有的病人存活了至少30天并且出院。一個大型,跨中心,有希望的,隨即實驗正在進行中,這項實驗是來闡明OCS系統(tǒng)的安全性和益處。對于OCS肺部運輸裝置的影響的性價比分析是這項實驗的非常重要的一個方面,因為這項試驗調查了OCS在常規(guī)肺部的使用。相對于來自高危捐贈者的肺部來說,OCS系統(tǒng)在冷藏肺部的效果更好。
【關鍵詞】：
【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R655.3
【目錄】：