潛在肺移植供體的選擇和處理

發(fā)布時(shí)間：2017-07-25 20:31

本文關(guān)鍵詞：潛在肺移植供體的選擇和處理

【摘要】：本文討論了肺移植領(lǐng)域最近的進(jìn)步粵發(fā)展。肺移植仍受限于缺乏合適的供體器官。這導(dǎo)致等待供體的患者等待時(shí)間過長(zhǎng),大大增加了移植前死亡的風(fēng)險(xiǎn)(10-15%)。一切通過立法、公共活動(dòng)和培訓(xùn)移植協(xié)調(diào)員以及醫(yī)療ICU工作人員來增進(jìn)捐贈(zèng)意識(shí)的努力都應(yīng)受到鼓勵(lì)。尸體捐贈(zèng)者中只有少數(shù)滿足預(yù)定的理想肺供體標(biāo)準(zhǔn),而許多可供移植的肺卻無人問津。本文進(jìn)一步回顧了當(dāng)前肺移植領(lǐng)域內(nèi)潛在供體肺的管理和選擇。以下是一些肺移植領(lǐng)域目前的變化和建議;1)隨著技術(shù)手段,手術(shù)技術(shù),免疫抑制的發(fā)展,過去幾十年供肺的選擇從采用一套非常保守的供體標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)變?yōu)閿U(kuò)展的,或邊緣化的供體標(biāo)準(zhǔn)。雖然結(jié)果不同,但使用擴(kuò)展標(biāo)準(zhǔn)的供體肺進(jìn)行移植的結(jié)果被普遍接受。2]已成功對(duì)少數(shù)進(jìn)展性肺病患者進(jìn)行了活體肺葉移植.3)供體管理、肺保護(hù)和體外治療的新方法旨在減少移植后原發(fā)性移植物功能障礙(PGD)的發(fā)病和影響。4)此外對(duì)供體管理準(zhǔn)確的傳統(tǒng)建議是采用10-15ml/kg的潮氣量進(jìn)行肺通氣；然而,2010年Mascia和同事進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)研究了6-8ml/kg潮氣量和更高的呼氣末正壓通氣6小時(shí)對(duì)腦死亡捐贈(zèng)者的影響以及脫機(jī)后采用各種復(fù)蘇手段的效果。5)一些指南建議血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的情況下使用激素復(fù)蘇,其他組織提倡當(dāng)左心室射血分?jǐn)?shù)低于45%時(shí)開始使用,然而其他人推薦對(duì)所有供體進(jìn)行廣泛的經(jīng)驗(yàn)性使用。7)預(yù)測(cè)潛在心臟死亡供體候選人在60分鐘或120分鐘內(nèi)死亡的工具已經(jīng)出現(xiàn)。然而,廣泛應(yīng)用這些方法后并沒有顯示預(yù)測(cè)的死亡時(shí)間粵實(shí)際一致。必須鼓勵(lì)更多的研究來確定哪些變量可以更好地預(yù)測(cè)準(zhǔn)確的死亡時(shí)間。8)已知肺膨脹和供氧通過三個(gè)機(jī)制來保護(hù)供體肺：保護(hù)肺表面活性物質(zhì),保護(hù)上皮液體運(yùn)輸和維持有氧代謝。因此,最佳的肺膨脹壓力是未知的。9)已經(jīng)表明60ml/kg的灌注量被多數(shù)中心采用,Haverich及其同事的一項(xiàng)研究顯示高容量和高流量可改善術(shù)后肺功能,并比低容量低流速實(shí)現(xiàn)更好的肺冷卻。盡管150ml/kg的灌注量也被用在一些中心,還沒有發(fā)現(xiàn)比60ml/kg的灌注量有更好的移植后效果。10]使用間充質(zhì)干細(xì)胞降低血管外肺水還在實(shí)驗(yàn)階段,但在減少神經(jīng)源性肺水腫方面有著深遠(yuǎn)影響。不是每個(gè)肺移植中心均有測(cè)定血管外肺水的能力和專業(yè)知識(shí)；然而,最近一次臨床試驗(yàn)成功報(bào)道使用遠(yuǎn)程血管外肺水測(cè)定來評(píng)估和改善供體肺的功能,運(yùn)輸和移植,體現(xiàn)了器官修復(fù)中心的概念。背景和目的本文將討論肺移植供體處理和選擇在肺移植領(lǐng)域的進(jìn)展。目前,肺移植仍然缺乏合適的供體器官,這導(dǎo)致很多患者在等待移植的過程中死亡(10-15%)。立法,公眾活動(dòng),和移植協(xié)、調(diào)員和內(nèi)科ICU工作人員進(jìn)行培訓(xùn),都是提高捐助意識(shí)應(yīng)盡的努力和辦法。只有少數(shù)尸體供肺得到了移植,同時(shí)卻有許多的活體供肺沒有被利用起來。可以通過仔細(xì)篩選,擴(kuò)展移植標(biāo)準(zhǔn)和捐助管理團(tuán)隊(duì)的積極參與來提高潛在供肺的發(fā)現(xiàn)率。,本文綜合了最新相關(guān)文獻(xiàn)的內(nèi)容,對(duì)在尸體捐獻(xiàn)日趨謹(jǐn)慎的前提下如何通過識(shí)別和選擇,提高潛在的供肺發(fā)現(xiàn)率進(jìn)行綜述。自1983年第一次成功的臨床肺移植以來,肺移植事業(yè)已經(jīng)取得了巨大的進(jìn)步。,目前,肺移植已成為各種終末期肺部疾病的首選治療方案。肺移植被認(rèn)為是那些可接受移植的終末期肺病候選患者唯一可以延長(zhǎng)那些生存期,改善生活質(zhì)量的措施。可接受移植的候選者病情可能及其危重,甚至可能需要呼吸機(jī)和／或循環(huán)支持作為過度等待移植,此外肺移植受者會(huì)面臨許多移植后的并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),包括外科手術(shù)并發(fā)癥,原發(fā)性移植物功能障礙,急性排斥反應(yīng),機(jī)會(huì)性感染,以及可能通過慢性排斥引起的慢性肺同種異體移植功能障礙(CLAD)。介紹國(guó)際心肺移植協(xié)會(huì)(ISHLT)在其數(shù)據(jù)庫中每年大約有14500位肺移植受體登記在冊(cè)。肺移植是有效的,能被廣泛接受的終末期肺病患者挽救生命的治療手段。在過去的三十年中,在手術(shù)技術(shù),免疫抑制,移植后管理等各方面進(jìn)步導(dǎo)致了肺移植結(jié)果的顯著改善以及其世界各地的廣泛發(fā)展。而其主要限制因素是合適供體的短缺。對(duì)潛在肺供體的精細(xì)化管理和恰當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)治療措施有助于擴(kuò)大供體庫,以應(yīng)對(duì)等候肺移植名單上的人越來越多及世界范圍內(nèi)捐助者短缺的矛盾。目前,大多數(shù)器官來自那些被認(rèn)證及宣告腦死亡,同時(shí)其家屬同意捐獻(xiàn)器官的患者。大多數(shù)多器官捐獻(xiàn)者腦死亡主要因?yàn)閲?yán)重的頭部創(chuàng)傷的。其他原因包括腦血管意外導(dǎo)致的自發(fā)性腦出血和血栓形成,腦腫瘤,和缺氧、代謝性或中毒性的腦損傷。與其他器官相比,腦死亡供體的肺損傷更為脆弱,更為敏感。肺可能在腦死亡的前后時(shí)間內(nèi)受損,原因包括直接損傷、復(fù)蘇對(duì)抗、神經(jīng)性水腫、血或胃內(nèi)容誤吸、呼吸機(jī)相關(guān)的創(chuàng)傷和肺炎,使得它們不適合用于移植的(8-10)。供體肺被拒絕很多是因?yàn)槠浞蝿?dòng)脈血栓/栓塞。這些都是一些已知的原因?yàn)槭裁春芏喙w肺在提供時(shí)不適合移植。估計(jì)只有15到25%的肺在多器官捐贈(zèng)者中回收。據(jù)記載,很多綜合問題導(dǎo)致了危害潛在肺移植接受者及已接受肺移植的患者的結(jié)果。其中最大的問題是缺乏合適的供體。這將導(dǎo)致輪候名單上待移植者更長(zhǎng)的等待時(shí)間,從而增加其死亡率,尤其是那些肺纖維化和囊性纖維化的患者。延長(zhǎng)術(shù)后早期生存時(shí)間的一個(gè)單個(gè)主要障礙是閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征(BOS),這是CLAD的最常見的形式的發(fā)展。漫長(zhǎng)的等待時(shí)間已經(jīng)迫使移植方案減少以前供體嚴(yán)格的選擇標(biāo)準(zhǔn)以努力爭(zhēng)取更多的供體肺。在最近10年中,各種最大限度化擴(kuò)展?jié)撛诠w肺池的策略被成功的探索。一個(gè)成功的活體肺葉移植已提供給了少數(shù)晚期肺部疾病患者。尸體肺葉移植在裂肺移植,外周段切除都被描述為小型肺移植大小差異情況下的可靠程序。對(duì)側(cè)肺移植已經(jīng)被報(bào)道可以克服單邊供肺的問題(20)。近日,從恢復(fù)肺控制(21,22),也不受控制的非心臟跳動(dòng)的供體(23,24),心臟死亡后,也可被稱為捐助者,已經(jīng)成功移植(25)。體外肺灌注和修復(fù)有望進(jìn)一步加大供體肺的數(shù)量,對(duì)于那些最初被認(rèn)為不適合移植的肺源。(26,27)。原發(fā)性移植物功能障礙(PGD)是肺部功能障礙的一種類型,其特征是缺氧和與移植肺損傷相關(guān)的肺通氣受損。PGD通常是由于肺毛細(xì)血管滲漏導(dǎo)致非心源性肺水腫。PGD與全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)相關(guān),會(huì)導(dǎo)致循環(huán)休克,最嚴(yán)重的形式可能導(dǎo)致多系統(tǒng)器官功能衰竭。捐贈(zèng)管理,肺保存和離體治療的新方法都集中減少在移植后原發(fā)性移植功能障礙(PGD)的發(fā)生率和影響。這種特殊審查的重點(diǎn)是在重癥監(jiān)護(hù)病房供體管理的當(dāng)前進(jìn)步和研究,并在保護(hù)供體肺提供了詳細(xì)的方法,其中包括保存液,運(yùn)輸方式,最適溫度,最佳的缺血時(shí)間,和受損供體肺體外治療。供肺保存在預(yù)檢索階段供體選擇影響肺供體選擇的因素可以分為慢性供體因素和獲得性供體因素(由于死亡和圍死亡期誘導(dǎo))。獲得性供體因素在特殊的管理下有可能被修正,概述如下。如在技術(shù),手術(shù)技術(shù),和免疫抑制的進(jìn)步,在過去的幾十年里已經(jīng)看到了一個(gè)轉(zhuǎn)變,從使用一個(gè)非常保守的捐贈(zèng)標(biāo)準(zhǔn),到擴(kuò)展或邊緣供體標(biāo)準(zhǔn)。雖然結(jié)果各種各樣,使用擴(kuò)展標(biāo)準(zhǔn)供體肺移植的結(jié)果一般都可以接受的。一個(gè)腦死亡供體的管理對(duì)于重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)師具有挑戰(zhàn)性的,因?yàn)檎７€(wěn)態(tài)平衡被破壞。。管理應(yīng)針對(duì)維護(hù)捐贈(zèng)者的整體穩(wěn)定性以確保移植器官數(shù)量的最大化。額外的挑戰(zhàn)是如何平衡各器官組的潛在競(jìng)爭(zhēng)需要,例如,保持足夠的液體在腎臟,同時(shí)盡量減輕肺水腫。據(jù)估計(jì),肺從多器官供體中只有15-25%的能保留下來(10,11)。對(duì)于腦死亡供體,肺是相對(duì)于其他器官尤其脆弱,因?yàn)檎`吸,復(fù)蘇過程,腦死亡后的全身性的炎癥反應(yīng)以及呼吸機(jī)肺損傷都可能對(duì)供體肺造成直接損傷(FI gurel)。最佳的通氣管理,血流動(dòng)力學(xué)支持和治療干預(yù)的細(xì)節(jié)討論如下。通氣管理在腦損傷患者中,伴隨著較高的通氣量,通氣量與急性肺損傷的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。供體管理的傳統(tǒng)建議為通氣肺的潮氣量10-15毫升／公斤;然而,然而,ardsnet試驗(yàn)后,發(fā)現(xiàn)危重病人增加潮氣量對(duì)其有害影響,故移植社會(huì)重新評(píng)估其臨床實(shí)踐。2010年MASCIA和他的同事研究了腦死亡供體以6-8毫升／公斤潮氣量和較高的呼氣末壓力通氣6小時(shí)以及脫離呼吸機(jī)后募集反應(yīng)的影響。他們還進(jìn)行了呼吸暫停試驗(yàn),持續(xù)氣道正壓通氣的試驗(yàn)。118例成功研究后,MASCIA和同事表明使用導(dǎo)常規(guī)的策略(54%)相比,該保護(hù)策略(95%)在合格的供體肺有所增加。它被認(rèn)為是第一個(gè)隨機(jī)試驗(yàn),以評(píng)估捐助肺的保護(hù)方法,它的結(jié)論在移植領(lǐng)域非常重要�，F(xiàn)在需要一個(gè)更精確以及更多樣本的試驗(yàn)來回答MASCIA以及他的同事進(jìn)行的試驗(yàn)遺留的關(guān)鍵問題。出人意料的是,進(jìn)一步試驗(yàn)突然停止,一方面由于資金問題,另一方面由于研究的入選標(biāo)準(zhǔn)過于嚴(yán)格,使得一些潛在的捐助者在許多中心被排除在外;因?yàn)檫@個(gè)原因,進(jìn)一步的研究調(diào)查團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)該采用這種策略,他們可以使用一個(gè)更具廣泛適用性的肺保護(hù)的方法,來擴(kuò)展的標(biāo)準(zhǔn)捐助者�，F(xiàn)在主要的問題是,現(xiàn)有的肺通氣保護(hù)策略是否可以改善移植后的結(jié)果,如減少PGD的發(fā)病率和早期死亡率,以及干預(yù)策略的一個(gè)特殊方面是否具有更強(qiáng)的效果。血流動(dòng)力學(xué),液體和血管升壓類藥物及正性肌力藥大約80%的腦死亡捐贈(zèng)者經(jīng)歷過循環(huán)性休克。腦死亡后持續(xù)休克的主要原因是血管擴(kuò)張性休克,入院出血導(dǎo)致的血容量減少,低血容量導(dǎo)致滲透性利尿使患者顱內(nèi)壓增高,尿崩癥導(dǎo)致的低血容量,或毛細(xì)血管滲漏導(dǎo)致的全身炎癥性反應(yīng)綜合征。腦死亡后休克的其他潛在的原因包括皮質(zhì)醇導(dǎo)致的血管擴(kuò)張性休克,腦損傷導(dǎo)致細(xì)胞因子激活引起的心源性休克,甲狀腺的原因,受損的變時(shí)和收縮力因缺乏同情溢流隨之而來的維持血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定是保護(hù)靶器官功能的關(guān)鍵。完善和準(zhǔn)確的血流動(dòng)力學(xué)評(píng)估包括;評(píng)估利用超聲心動(dòng)圖尋找左心功能不全的證據(jù),排除尿崩癥的存在,評(píng)估血管擴(kuò)張性休克。許多患者只是在腦死亡前體積?耗盡,這就加劇了一種血管擴(kuò)張狀態(tài)�？梢赃M(jìn)行中央靜脈或肺部動(dòng)脈插管,在多器官捐贈(zèng)者的精心管理過程中優(yōu)化血液動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)。一旦血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定指出,患者應(yīng)評(píng)估尿崩癥和液體平衡。患者尿崩癥必須用加壓素進(jìn)行處理,去氨加壓素也應(yīng)應(yīng)用。實(shí)現(xiàn)維持最佳液體量具有挑戰(zhàn)性,并可能是一個(gè)移植器官特定障礙。在一般情況下,達(dá)到目標(biāo)需要包括良好灌注壓(平均動(dòng)脈壓大于70毫米汞柱),保持液體平衡的目標(biāo)尿量0.5毫升/千克/小時(shí),正常的心跳速率,降低乳酸水平和中央靜脈血?dú)飧哂?0%。先前的研究已經(jīng)表明,4-6毫米汞柱的中心靜脈壓(CVP)是最佳的肺保護(hù)水平。8-10毫米汞柱的CVP導(dǎo)致增加了肺動(dòng)脈氧分壓差,促使一些團(tuán)體建議保持10-12毫米汞柱的CVP如果只有腹部器官捐獻(xiàn),只供肺可低于8mm汞柱,肺和腹部器官同時(shí)捐贈(zèng)則需維持在8-10毫米汞柱之間。西班牙進(jìn)行的一項(xiàng)研究評(píng)估采用限制液體平衡的方式,來增加肺的獲��；研究者指出,消極的處理液體平衡如把CVP維持在6mmHg以下并沒有對(duì)移植腎的存活或在移植腎功能延遲恢復(fù)發(fā)展的方面有強(qiáng)大作用。在與中心靜脈壓和肺毛細(xì)血管楔壓測(cè)量的局限性參考文獻(xiàn),評(píng)估容量狀態(tài)的新方法進(jìn)行綜述,包括脈沖壓力變化和血管外肺水。目前沒有證據(jù)表明使用晶體與使用膠體在肺移植供體復(fù)蘇方面有所區(qū)別。生理學(xué)理論上,膠體溶液可以減少肺水腫,但是這并沒有在任何臨床試驗(yàn)得到驗(yàn)證。羥乙基淀粉應(yīng)避免使用,因?yàn)樗梢哉T導(dǎo)腎小管損傷和早期腎移植腎功能異常。垂體后葉加壓素水平升高在腦死亡后的病例里比較常見,而且這往往也是導(dǎo)致休克的原因。這已經(jīng)顯示,自主神經(jīng)衰竭的腦死亡患者對(duì)血管加壓素的作用較為敏感。因?yàn)槠淙狈Ζ?1和β-1受體的直接刺激,以及在調(diào)節(jié)尿崩癥中具有雙重作用,加壓素是體液平衡達(dá)到后首選的升壓藥物。對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的情況推薦的二線藥物治療包括使用α-1激動(dòng)劑,如去甲腎上腺素,腎上腺素,去氧腎上腺素。配合使用的α受體激動(dòng)劑的擔(dān)憂是可能促使器官血管床收縮,從而導(dǎo)致局部缺血。一項(xiàng)60例患者的研究評(píng)估潛在的供體暴露于外源性兒茶酚胺粵那些沒有暴露的進(jìn)行比較。。該研究顯示暴露于外源性兒茶酚胺的受體肺在移植后第一個(gè)6小時(shí)中肺功能比率有所下降;然而,這并沒有轉(zhuǎn)化為機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng),沒有進(jìn)一步的終點(diǎn)。如PGD的時(shí)間延長(zhǎng),進(jìn)行了評(píng)估。這一結(jié)果不能完全歸咎于兒茶酚胺的作用,因?yàn)槟切┬枰獌翰璺影返幕颊呖赡苋砻庖呦到y(tǒng)應(yīng)答較為強(qiáng)烈,這將會(huì)增大移植后毛細(xì)血管瘺及PGD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。因此需要一個(gè)準(zhǔn)確和深入研究去評(píng)價(jià)兒茶酚胺對(duì)供體肺的效果。目前尚未有一種正性肌力藥物在腦死亡后的肺移植領(lǐng)域被廣泛研究。多巴胺常被用作選擇的正性肌力藥物,但其建議在潛在的心臟移植供體上慎用,因?yàn)槠淇赡軙?huì)降低β-1受體水平。如果需要需要高水平的正性肌力藥物伴隨血管加壓素使用,并有射血分?jǐn)?shù)受損的證據(jù),肺動(dòng)脈導(dǎo)管的位置可能被認(rèn)為更準(zhǔn)確地綜合休克治療指南。在新的時(shí)代,血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè),包括脈沖壓力的變化,每搏量的變化,和超聲心動(dòng)圖等其他非侵入性的評(píng)估可能會(huì)取代肺動(dòng)脈導(dǎo)管。激素治療腦死亡會(huì)導(dǎo)致下丘腦-垂體軸的功能異常,這會(huì)影響隨后發(fā)生的尿崩癥,腎上腺皮質(zhì)功能不全以及甲狀腺功能減退的關(guān)鍵激素。已經(jīng)有激素功能障礙是否實(shí)際發(fā)生在腦死亡實(shí)質(zhì)性辯論,包括其所影響的范圍,其對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的作用,外源性替換對(duì)移植后的肺功能是否可能導(dǎo)致更好的結(jié)果尿崩癥發(fā)生腦死亡后數(shù)小時(shí),是體內(nèi)抗利尿激素產(chǎn)生不足的結(jié)果,導(dǎo)致低滲尿的高容量利尿。如果不及時(shí)治療,過度利尿可能導(dǎo)致成一個(gè)嚴(yán)重的低血容量性高鈉血癥的危機(jī)。雖然建議給足液體量,保持適當(dāng)?shù)哪蛄颗c使用加壓素(100-200毫升／小時(shí))合并去氨加壓素相比,更容易實(shí)現(xiàn)這一目的,如果有后葉加壓素的使用使持續(xù)尿崩癥持久證據(jù)。糖皮質(zhì)激素通過提高皮質(zhì)醇水平來提高血管緊張度,并且也提出通過鈍化炎性反應(yīng)及腦死亡,以優(yōu)化供體肺的功能。甲潑尼龍的使用已證明其可以改善供肺的氧合及利用,而且是標(biāo)準(zhǔn)的做法。一項(xiàng)研究調(diào)查單獨(dú)使用甲潑尼龍,甲潑尼龍導(dǎo)三碘甲狀腺氨酸,單獨(dú)三碘甲狀腺氨酸,或安慰劑。結(jié)果顯示的只有甲潑尼龍單獨(dú)組能有效減少外肺積水；但這不能轉(zhuǎn)化為提高研究者之間的比例。移植后的結(jié)果沒有評(píng)估。一些研究的共同局限性是,這是在類固醇有一個(gè)給藥延遲(后12-5小時(shí)腦死亡)的動(dòng)機(jī)下進(jìn)行的;因此,下一步研究應(yīng)該評(píng)估甾類藥物在移植肺中的作用。目前,建議早期甲潑尼龍(15毫克／千克)應(yīng)在潛在的肺移植供體被使用,基于血流動(dòng)力學(xué)和肺保護(hù)的目的。在腦死亡捐贈(zèng)者甲狀腺功能減退癥的存在機(jī)理仍不清楚,這需要進(jìn)一步研究。雖然許多研究已經(jīng)證明在血漿游離三碘甲狀腺氨酸(T3)的濃度減少,但不是所有研究的都表現(xiàn)出促甲狀腺激素或四碘甲狀腺氨酸(T4)有一個(gè)明顯的變化。那么,接下來的問題是這種甲狀腺病態(tài)綜合征發(fā)生于肺移植并不需要治療的,還是應(yīng)該被考慮真正存在。生理上,一個(gè)真正的甲狀腺功能減退的狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致ATP耗竭和線粒體功能障礙,其次是心肌肌力受損和功能改變。甲狀腺刺激甲狀腺激素(T 4)釋放,增加器官活力和也改善左心室功能障礙,但甲狀腺活化并沒有被證明能具體改善肺部。考慮到最近的系統(tǒng)回顧和meta分析。我們?cè)u(píng)估甲狀腺激素管理對(duì)腦死亡潛在的捐助者的作用,它顯示并不支持甲狀腺激素的常規(guī)情況,因?yàn)闆]有顯著影響捐助者的心輸出量。但是,只有少數(shù)捐贈(zèng)者血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定,所以很難斷定亞組沒有收益于甲狀腺激素。幾乎沒有證據(jù)來指導(dǎo)激素治療起始時(shí)間(除了適當(dāng)給予休克或尿崩癥的患者血管加壓素的情況下)。一些指南建議在血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的情況下啟動(dòng)激素復(fù)蘇,其他團(tuán)體倡導(dǎo)當(dāng)左心室射血分?jǐn)?shù)低于45%發(fā)起激素復(fù)蘇,而另外人則建議在所有捐助者中廣泛使用。進(jìn)一步研究動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和前體內(nèi)模型顯示,使用8受體激動(dòng)劑可以增強(qiáng)肺水腫的清除效果。然而,最近一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究了500名捐獻(xiàn)者分別使用霧化沙丁胺醇粵安慰劑,并沒有表明接受了β腎上腺素受體激動(dòng)劑組中有改善的供體肺氧合或肺的利用率。捐贈(zèng)管理協(xié)議目前的標(biāo)準(zhǔn)化的供體管理協(xié)議,導(dǎo)致一個(gè)有希望的結(jié)果,以增加供體器官,特別是在肺移植方面。2010年的一項(xiàng)由富蘭克林和他的同事進(jìn)行的研究,評(píng)估了805在重癥監(jiān)護(hù)建立捐贈(zèng)意向的捐贈(zèng)者的管理目標(biāo)。這些具體的目標(biāo)包括平均動(dòng)脈壓,pH值,血氧分壓,鈉,葡萄糖,單一升壓藥,尿量,和中心靜脈壓設(shè)置。為了實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo),就必須在捐贈(zèng)移植的器官顯著增加相關(guān)性。最具影響的目標(biāo)包括減少升壓藥的使用和動(dòng)脈血氧分壓。當(dāng)捐助的管理目標(biāo)建立與遵守時(shí),胸部器官將得以最大限度的增加。在供體管理階段的器官檢索的最佳時(shí)機(jī)也進(jìn)行了評(píng)估。粵研究者最初的假設(shè)相比,持續(xù)時(shí)間超過20小時(shí)的供體管理與不到20小時(shí)相比,增加了器官產(chǎn)量和移植成功率,特別是對(duì)肺部的成功率。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),在炎癥應(yīng)答階段獲取器官,有可能導(dǎo)致毛細(xì)血管瘺,從而增加血管加壓藥物的使用,并進(jìn)一步損壞其氧合作用。允許炎癥響應(yīng)可能改善SIRS及獲得更好的器官功能(表1,2)。出于這個(gè)原因,明智的做法是花時(shí)間穩(wěn)定和治療多器官捐贈(zèng)者可以增加成功移植器官的產(chǎn)量心臟死亡后捐贈(zèng)心臟死亡(DCD)后捐贈(zèng)者通常遭受毀滅性的,不可逆的腦損傷,是臨近死亡供體,但不符合正規(guī)的腦死亡標(biāo)準(zhǔn)。在這些情況下,家庭決定撤回照顧。心臟死亡供體可能根據(jù)捐贈(zèng)者的年齡,死亡和肌酐水平的原因落入SCD或ECD類別。不受控的DCD往往發(fā)生在抵達(dá)醫(yī)院途中或不成功的心肺復(fù)蘇后。控制DCD可以從等待心臟驟�；蚰X死亡供體心臟驟停后開始(表3)。DCD已顯著增加器官可用于移植的數(shù)量。多器官捐贈(zèng)者的最大增幅在近幾年一直都屬于DCD類,這種類型的捐贈(zèng)將在未來的器官利用率上有顯著影響。目前,DCD占全部死者的器官捐贈(zèng)的20%左右。從腦死亡供體移植相比,那些來自DCD供肺有著相同的PGD發(fā)生率和肺移植后閉塞性細(xì)支氣管炎癥發(fā)病率,1年,3年和5年內(nèi)患者存活率也相似。在許多中心, 供肺的取得為死亡后撤除藥物及生命支持設(shè)備的1小時(shí)內(nèi)；然而,在離體肺灌注(EVLP)的時(shí)代,大多數(shù)中心將等待2個(gè)小時(shí)獲取供體肺的。該供體肺在移植前需進(jìn)一步通過離體回路評(píng)估。在停藥后的移植物的完整性和死亡前的策略是有效的移植物功能的關(guān)鍵。該時(shí)間越短,熱缺血時(shí)間越短,從而得到更好的結(jié)果。一系列的預(yù)測(cè)工具用來對(duì)確定死亡后60分鐘到120分鐘的潛在DCD候選人進(jìn)行評(píng)估。然而,這些方法的廣泛應(yīng)用并沒有表現(xiàn)出預(yù)測(cè)時(shí)間和死亡的實(shí)際時(shí)間一致的結(jié)果。更多的研究必須鼓勵(lì)以確定哪些變量可以更好地預(yù)測(cè)死亡的準(zhǔn)確的時(shí)間。供體肺在獲取和運(yùn)輸過程中的保存保存在實(shí)體器官移植后急性期,移植的器官可能無法正常工作。脆弱的移植肺功能帶來的并發(fā)癥嚴(yán)重程度差異很大,依情況而不同。肺移植后,被稱為原發(fā)性移植性功能障礙(PGD)和嚴(yán)重程度的變化可以僅從胸片異常而無明顯呼吸道癥狀到嚴(yán)重呼吸衰竭需要機(jī)械通氣及重癥監(jiān)護(hù)支持。供肺的精確保鮮有助于防止PGD和改善長(zhǎng)期移植肺功能。維持肺的可行性取決于幾個(gè)保護(hù)因素,包括保存液的類型和給藥的方法,貯存溫度,肺體積和壓力,交通運(yùn)輸方式,藥理學(xué)試劑,和缺血時(shí)間。在器官開始復(fù)蘇,肺在保存溶液中以順行和逆行的方式冷卻并去除所有血栓。灌注,溶液和灌注系統(tǒng)的壓力的量,以及溶液型的方法還沒有被任何大型試驗(yàn)評(píng)估;但是出現(xiàn)了一些研究,其中包括：動(dòng)物研究,EVLP模型和小型臨床研究支持上述實(shí)踐模式。順式灌注包括通過與肺動(dòng)脈至肺靜脈的灌流。這是傳統(tǒng)的方法；然而,缺氧和血管收縮限制了一些液體在血管床上的分布。逆行灌注除了能實(shí)現(xiàn)順行灌注的目的外,還能實(shí)現(xiàn)更有效地清除凝塊,紅血細(xì)胞,或脂肪栓子,并由血管收縮限制血管床。此外,逆行灌注通過肺靜脈可能允許額外通路到達(dá)支氣管肺循環(huán)。在動(dòng)物和人體模型,逆行灌注具有改進(jìn)的氧合作用,改善肺順應(yīng)性,降低氣道壓力,并且更有效地除去血栓的作用。其已經(jīng)注意到,60ml/kg的灌注體積在多數(shù)中心使用,一項(xiàng)由Haverich和同事研究,發(fā)現(xiàn)具有高體積和高流量的灌注相對(duì)于低體積低流量的灌注,更能改善術(shù)后肺功能并更好的達(dá)到肺冷卻的目的。雖然150毫升/千克的灌注量也已在一些中心使用的,它并沒有被發(fā)現(xiàn)更好于60毫升/公斤對(duì)于移植后的結(jié)果。溶液的灌注壓力也是爭(zhēng)議的范圍中,因此需要在過高的灌注損害肺血管系統(tǒng)與過低的灌注導(dǎo)致液體分布不均兩方面尋求平衡。在家兔模型調(diào)查從5至25毫米汞柱灌注壓力,最有效的灌注壓力為10-15毫米汞柱。過高或過低的壓力都不能達(dá)到均勻且完整的灌注。也有人指出,20毫米汞柱或更高的壓力均導(dǎo)內(nèi)源性一氧化氮產(chǎn)量減少有關(guān),提高對(duì)血管收縮反應(yīng)沉淀在肺缺血再灌注后產(chǎn)生不利影響的關(guān)注。以前的器官保存液,被認(rèn)為是高鉀,低鈉鹽的細(xì)胞內(nèi)溶液,這導(dǎo)致了水腫和血管收縮的發(fā)展,限制到實(shí)現(xiàn)均勻灌注的能力。理想的解決方案阻止水腫的進(jìn)展,促進(jìn)有氧代謝,并防止肺血管收縮,從而促進(jìn)均勻分布的灌注流量。20世紀(jì)80年代,Fujimura和同事們創(chuàng)造了一種細(xì)胞外液,這是比現(xiàn)有的細(xì)胞內(nèi)液相對(duì)于肺功能的保護(hù)效果更好。Keshavjee和同事表明,在犬模型中用低鉀葡聚糖溶液(LPD)比用傳統(tǒng)的細(xì)胞內(nèi)歐-科溶液能更好的保護(hù)肺功能。在保護(hù)液里添加葡萄糖也會(huì)被逐漸提上議程。低水平的鉀可以防止血管收縮,葡聚糖能最大限度的減少水腫。它比傳統(tǒng)的高鉀,低鈉細(xì)胞保存液有更好的流變性能,并能防止微血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附和細(xì)胞聚集。葡萄糖是一種代謝底物,其允許持續(xù)有氧代謝和細(xì)胞完整性的維護(hù)。一些外器官保存液,至今已生產(chǎn)(例如,Perfadex, Papworth, Cambridge, and Celsior液),并且在保護(hù)整體肺功能方面優(yōu)于早期版本。Perfadex被大多數(shù)中心使用,并且是基于原始低鉀,葡聚糖-40,和葡萄糖(LPD)溶液,被特別發(fā)展用于肺移植領(lǐng)域。許多研究表明,在LPD液在細(xì)胞內(nèi)的版本的好處,其中包括更好的早期移植肺功能,原發(fā)性移植物功能障礙的發(fā)病率下降,以及30天的死亡率的降低。肺膨脹和氧氣管理被仍未通過以下三個(gè)機(jī)制保護(hù)供體肺：肺表面活性劑的保存,上皮細(xì)胞流體運(yùn)輸?shù)谋４?和有氧代謝的維護(hù)。因此,最適條件的肺壓力是未知的。這是有據(jù)可查的認(rèn)為膨脹的肺優(yōu)于萎縮的肺,因?yàn)槲s的肺耐缺血能力差,具有較低的肺泡流體間隙,更高的肺血管阻力,以及減少保存液的分布。然而肺膨脹是至關(guān)重要的,因?yàn)?-半乳糖苷也可具有通過氣壓及再灌注肺水腫從而傷害肺的能力。此外,如果供體肺被空運(yùn),肺膨脹程度必須考慮到其他可能的擴(kuò)張,它甚至可以在加壓機(jī)艙,氣壓可能不完全匹配的地面壓力發(fā)生。一個(gè)著名試驗(yàn)；DeCampos和同事通過比較大鼠肺容積分別占肺總量的25%,50%,75%,100%來調(diào)查最優(yōu)的肺膨脹體積。他們發(fā)現(xiàn),肺膨脹的最佳水平(在血液動(dòng)力學(xué)和氣體交換方面)是肺總?cè)萘康?0%。肺膨脹可通過30-50%的吸入氧張力來實(shí)現(xiàn)的。因?yàn)榉伪３秩毖獱顟B(tài),氧氣為葡萄糖保存液設(shè)置了一個(gè)代謝活躍的環(huán)境。這表示,有氧代謝可以繼續(xù),盡管由于低溫降低利用率；這可延緩細(xì)胞死亡和防止細(xì)胞代謝產(chǎn)物的積累。雖然最佳氧合閾尚不清楚,高的氧濃度可能誘導(dǎo)產(chǎn)生的氧自由基,會(huì)增大再灌注期間PGD的風(fēng)險(xiǎn)。因此,大部分組提取及運(yùn)輸供肺前,使用吸入氧氣分?jǐn)?shù)50%來使肺膨脹。該中心的大部分肺降溫4-8℃。由Kayano和他的同事的一項(xiàng)研究,使用大鼠模型,報(bào)道了10℃的最佳儲(chǔ)存溫度。然而,重要的是任何高于此閾值增量都可能對(duì)供肺早成危害,因此臨床多采用4-8℃為目標(biāo),來保持供肺的安全。前列腺素E1已在供肺獲得之前的預(yù)處理階段廣泛使用。它最初被給予在肺被保護(hù)液灌注之前,因其誘發(fā)肺血管擴(kuò)張和冷溶液內(nèi)使血管收縮的能力。此外,它已被發(fā)現(xiàn)是一種有效的對(duì)抗炎癥反應(yīng)的介質(zhì),可以進(jìn)一步減少PGD的發(fā)生,因此被用于灌注保存液以及作為連續(xù)靜脈內(nèi)輸注來治療嚴(yán)重移植后PGD使用。肝素化能最小化血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。在DCD中,停循環(huán)前就限制肝素使用可能被看作是不道德的,因?yàn)樗奈ㄒ荒康氖菫槠鞴俦４�。因�?肝素可以通過肺動(dòng)脈給藥到心臟停搏后和通過幾個(gè)循環(huán)的心臟按壓后。先前的研究通過Erasmus和同事報(bào)道在豬身上使用DCD肺移植,心臟停跳前不使用肝素仍能取得良好的效果。其他的試驗(yàn)措施仍然被評(píng)定為供體肺保護(hù)干預(yù)措施包括使用肺表面活性物質(zhì),補(bǔ)體抑制作用,吸入硫化氫,亞硝酸鹽和吸入一氧化氮。通氣策略當(dāng)前對(duì)于可能成為器官捐獻(xiàn)者的重癥病人治療指南指出,對(duì)于已經(jīng)宣布腦死亡的患者,關(guān)注的重點(diǎn)應(yīng)該從原來的大腦保護(hù)轉(zhuǎn)移到保護(hù)實(shí)體器官的灌注和功能上。意大利一項(xiàng)15個(gè)單位的多中心研究指出,沒有改變通氣設(shè)置和操作都是腦死亡后的確認(rèn)。高潮氣量的通氣策略可能是有害的,可能會(huì)加劇供體肺損傷已經(jīng)引發(fā)的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)。低潮氣量通氣策略在機(jī)對(duì)照研究中被證明是有益,尤其在急性肺損傷和ARDS中相比與傳統(tǒng)的潮氣量更有優(yōu)勢(shì)。還沒有試驗(yàn)完成,證明到底哪一個(gè)通氣模式優(yōu)于另一個(gè)模式,對(duì)于的腦死亡供體器官更為有益。然而,鑒于相似的病理生理的變化發(fā)生在ARDS和肺損傷腦死亡后,我們可能可以推斷有益的管理策略。募集反應(yīng)是供體優(yōu)化的一個(gè)重要組成部分,特別是當(dāng)氧合作用異常以及X線胸片可以明確看出肺部病變的情況。肺不張常見于尸體供肺,因?yàn)槠溟L(zhǎng)時(shí)間仰臥位通氣。循環(huán)關(guān)閉開啟肺萎縮的區(qū)域可以預(yù)防肺不張并減少其創(chuàng)傷。募集反應(yīng)對(duì)策包括壓力控制,控制吸氣壓力在25cm水柱,確定呼氣末壓力在15cm水柱,短暫間隔2h后轉(zhuǎn)為常規(guī)的通氣模式,潮氣量為10ml/kg,PEEP為5cm水柱。為了防止肺泡復(fù)原丟失,更高水平PEEP應(yīng)當(dāng)被應(yīng)用。支氣管鏡檢查應(yīng)該在所有的潛在肺捐獻(xiàn)者中常規(guī)實(shí)施,以評(píng)估氣道損傷及可見感染的跡象。通過關(guān)閉呼吸機(jī)保留分泌物常規(guī)吸痰可能有利于改善氣體交換。。幾項(xiàng)研究來自芝加哥,劍橋大學(xué)和德克薩斯大學(xué)圣安東尼奧的證明,具體管理協(xié)議的實(shí)現(xiàn)可導(dǎo)致潛在的肺捐贈(zèng)者采購率增加,同時(shí)對(duì)早期和晚期生存沒有不利的影響。常規(guī)溫度的EVLP死亡的過程使得肺部容易受傷,導(dǎo)致其從多器官捐贈(zèng)者中低的獲取率。不幸的是,這是一個(gè)對(duì)擴(kuò)大肺移植受者的捐贈(zèng)者很大的限制,因?yàn)槿澜绱蠹s80%的可用的肺都是拒絕的。移植外科醫(yī)生評(píng)估肺部死亡的時(shí)候通常使用保守的方法,常常拒絕處于可移植邊緣的供體肺,主要因?yàn)榕cPGD相關(guān)的發(fā)病率和死亡率。通常在炎癥及死亡引起的肺部損傷已經(jīng)沒有時(shí)間在肺部的評(píng)估時(shí)間內(nèi)恢復(fù)。在低溫環(huán)境中保護(hù)肺部不允許細(xì)胞損傷快速恢復(fù),和肺功能的進(jìn)一步評(píng)估。因此,細(xì)胞損傷可以明顯表現(xiàn)在移植后的階段,往往以移植肺功能不全的形式出現(xiàn)。EVLP試圖模擬供體肺的體內(nèi)環(huán)境,利用通氣和灌注(圖4和5)。EVLP允許進(jìn)一步評(píng)估和修復(fù)潛在肺部受傷。1970年代熱EVLP這一規(guī)范的概念被Steen和同事弓[進(jìn),這是第一次使用在臨床實(shí)踐中。在2000年代早期,DCD后肺的短期評(píng)估。目前未知第一個(gè)最大EVLP1臨床試驗(yàn)是由多倫多的Steven和他的同事進(jìn)行的,他們修改了模型技術(shù),。這個(gè)概念是使用常溫的評(píng)估和治療或修復(fù)肺部,必要時(shí)采用低溫保護(hù)肺臟(如從捐贈(zèng)者提取后立即植入過程中)。Cypel和同事最近報(bào)道了50例EVLP肺移植符合標(biāo)準(zhǔn)并最終移植成功的案例。這些肺源來自DCD捐贈(zèng)者或腦死亡捐贈(zèng)者邊緣型合規(guī)PF比率,否則將會(huì)取消他們移植。肺部接受4-6hEVLP,PF比率,肺動(dòng)脈壓力,合規(guī),氣道壓力峰值每小時(shí)記錄一次。支氣管鏡的檢查及X線檢查1小時(shí)、3小時(shí)各做一次。EVLP評(píng)估期間,穩(wěn)定或改善這些參數(shù),隨著PF比率高于350毫米汞柱,肺移植才算合格。三級(jí)PGD的發(fā)病率在第三天(PF比200毫米汞柱,雙向空隙疾病的證據(jù)),移植后體外生命支持的必要性,支氣管并發(fā)癥,機(jī)械通氣時(shí)間,重癥監(jiān)護(hù)病房住院時(shí)間和醫(yī)院的總住院日,和30天,1年,3年死亡率這些指標(biāo)對(duì)于EVLP組和對(duì)照組相類似。72h內(nèi)有一個(gè)較低的發(fā)病率在三級(jí)PGD EVLP組對(duì)比對(duì)照組(2%Vs 8.5%),表明細(xì)胞復(fù)蘇和修復(fù)的額外的時(shí)間在常溫環(huán)境中可以有一個(gè)良好的影響影響移植效果。現(xiàn)在需要一個(gè)更大的試驗(yàn)進(jìn)一步研究這一理論。使用EVLP,多倫多小組增加了15-20%的肺移植在過去的幾年里。一項(xiàng)研究關(guān)于生理和生物標(biāo)記EVLP最可靠的預(yù)測(cè)功能和肺損傷正在進(jìn)行中。在未來,我們預(yù)測(cè),生物標(biāo)記將用于準(zhǔn)確診斷評(píng)估每一個(gè)移植前的供體肺,不僅只靠EVLP評(píng)估。三個(gè)EVLP系統(tǒng)目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)(多倫多技術(shù)、Vivoline和器官保健系統(tǒng)(OCS)),表2顯示了這些系統(tǒng)之間的區(qū)別。多倫多技術(shù)和其他人之間的主要區(qū)別是使用細(xì)胞灌注液,左房壓力的閉路循環(huán)和低灌注流。EVLP技術(shù)潛力遠(yuǎn)超楚常溫環(huán)境允許評(píng)估、診斷、和器官修復(fù)(圖6),多倫多小組報(bào)告了超過10小時(shí)EVLP平均保存時(shí)間,展示一個(gè)延長(zhǎng)保存期的安全。因此,EVLP可以作為需要延長(zhǎng)時(shí)間的復(fù)蘇和治療中介。將EVLP作為一個(gè)管理抗菌治療的平臺(tái),可以減少肺部菌落的負(fù)擔(dān),肺部因感染而引起的排除。在取回器官的時(shí)候,ELVP作為一個(gè)傳遞溶解血栓劑而解除肺動(dòng)脈栓塞的平臺(tái),可以潛在的增加捐贈(zèng)者的數(shù)量并改善帶有肺動(dòng)脈栓塞的肺部的移植功能。用EVLP技術(shù)可以管理以腺病毒為載體,編譯人體白細(xì)胞介素10(一種抵抗炎癥的細(xì)胞因子)的基因治療,從而減弱手上人體捐贈(zèng)器官的炎癥。。在使用了12 h EVLP后這些肺功能得到顯著改善。使用間質(zhì)干細(xì)胞來減少血管外的肺積水仍然在試驗(yàn)階段,但對(duì)于減小因神經(jīng)死亡而引起的神經(jīng)性的肺水腫有顯著效果。。并不是每個(gè)肺部器官移植中心都有EVLP的技術(shù)和專業(yè)。然而一份近期的臨床試驗(yàn)報(bào)告了一起遠(yuǎn)程EVLP評(píng)估和改善捐贈(zèng)肺部的功能,運(yùn)輸和移植,闡明了氣管修復(fù)中心的概念。在面對(duì)評(píng)估肺部器官和利用EVLP的潛在方案,以中心為基礎(chǔ)的亦或中心器官修復(fù)模型是一個(gè)很有吸引力的提議。在近期對(duì)于OCS系統(tǒng)的一個(gè)前導(dǎo)性研究中,Warnecke和他的同事調(diào)查了使用常溫EVLP系統(tǒng)作為肺部評(píng)估和作為常溫器官移植的技術(shù)。在兩個(gè)中心里,12名病人接受了肺部移植,這些病人使用了通過OCS肺部運(yùn)輸裝置運(yùn)輸?shù)某Ｒ?guī)捐贈(zèng)器官。相對(duì)于冷藏,這個(gè)裝置可以立即鏈接到常溫EVLP系統(tǒng)。一個(gè)前導(dǎo)性研究中指出這項(xiàng)裝置可以安全是用在常規(guī)捐贈(zèng)肺部。所有的病人存活了至少30天并且出院。一個(gè)大型,跨中心,有希望的,隨即實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中,這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)是來闡明OCS系統(tǒng)的安全性和益處。對(duì)于OCS肺部運(yùn)輸裝置的影響的性價(jià)比分析是這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的非常重要的一個(gè)方面,因?yàn)檫@項(xiàng)試驗(yàn)調(diào)查了OCS在常規(guī)肺部的使用。相對(duì)于來自高危捐贈(zèng)者的肺部來說,OCS系統(tǒng)在冷藏肺部的效果更好。
【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R655.3
【目錄】：