目的:乳腺癌是一種發(fā)生在乳腺腺上皮組織的惡性腫瘤,是女性最常見(jiàn)的腫瘤之一,嚴(yán)重威脅著全球女性的健康。其中,雌激素受體陽(yáng)性（ER陽(yáng)性）患者占多數(shù)。隨著內(nèi)分泌治療的研究和應(yīng)用,雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌有了更好的治療前景。他莫昔芬目前是ER陽(yáng)性乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的一線(xiàn)藥物。他莫昔芬是一種雌二醇競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑,除了能與乳腺細(xì)胞的雌激素受體結(jié)合,它還可以通過(guò)阻斷細(xì)胞對(duì)谷氨酰胺的攝入抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖。但是患者極易發(fā)展形成獲得性耐藥。因此,更好地了解他莫昔芬耐藥性產(chǎn)生的分子機(jī)制,對(duì)克服他莫昔芬耐藥性的產(chǎn)生及進(jìn)一步改進(jìn)乳腺癌的治療方案具有重要意義。SIRT4是一種線(xiàn)粒體蛋白,為高度保守的Sirtuins蛋白家族的成員�，F(xiàn)已有大量文獻(xiàn)證明SIRT4在人類(lèi)大多數(shù)癌癥,包括乳腺癌中作為抑癌基因發(fā)揮作用。但關(guān)于SIRT4在癌癥中發(fā)揮作用的分子機(jī)制的研究尚不成熟。SIRT4具有ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶活性,通過(guò)與谷氨酸脫氫酶結(jié)合,將谷氨酸脫氫酶轉(zhuǎn)化為ADP-核糖基酶,阻礙谷氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)棣?酮戊二酸進(jìn)入三羧酸循環(huán),從而抑制谷氨酰胺代謝。眾所周知,腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)過(guò)程中需要大量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的不斷供應(yīng)。谷氨酰胺是細(xì)胞存活的重要能... 

【文章頁(yè)數(shù)】：51 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
英文縮略語(yǔ)
1 前言
2 材料和方法
    2.1 主要試劑、材料和實(shí)驗(yàn)儀器
        2.1.1 主要試劑
        2.1.2 相關(guān)抗體
        2.1.3 主要材料
        2.1.4 主要儀器
    2.2 主要方法
3 結(jié)果
    3.1 SIRT4增強(qiáng)他莫昔芬對(duì)ER陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞谷氨酰胺攝入的抑制作用
    3.2 SIRT4增強(qiáng)ER陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞對(duì)他莫昔芬的敏感性
        3.2.1 SIRT4增強(qiáng)他莫昔芬對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖的抑制作用
        3.2.2 SIRT4促進(jìn)他莫昔芬引起的乳腺癌細(xì)胞凋亡
        3.2.3 SIRT4使他莫昔芬對(duì)ER陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞的IC50減小
    3.3 SIRT4抑制STAT3信號(hào)通路激活及其靶基因的表達(dá)
        3.3.1 SIRT4抑制STAT3酪氨酸705位點(diǎn)的磷酸化及核轉(zhuǎn)位
        3.3.2 SIRT4抑制MYC和CCND1的表達(dá)
    3.4 SIRT4通過(guò)STAT3通路影響ER陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞對(duì)他莫昔芬的敏感性
        3.4.1 SIRT4通過(guò)抑制STAT3通路抑制c-myc、Cyclin D1的表達(dá)
        3.4.2 SIRT4通過(guò)抑制STAT3通路減弱ER陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞的相對(duì)活力
        3.4.3 SIRT4通過(guò)下調(diào)IL-6抑制STAT3通路激活
4 討論
研究創(chuàng)新性自我評(píng)價(jià)
參考文獻(xiàn)
綜述
    參考文獻(xiàn)
攻讀學(xué)位期間取得的研究成果
致謝
個(gè)人簡(jiǎn)歷



本文編號(hào)：3685571