骨腫瘤是常見的原發(fā)性腫瘤,其中軟骨瘤和骨性骨肉瘤是骨骼系統(tǒng)中最常見的兩種腫瘤。這兩種腫瘤通常好發(fā)于長骨處,不僅影響患者日常生活,同時極易發(fā)生轉移。由于對傳統(tǒng)的放療和化療不敏感,手術切除是目前唯一有效的治療手段。因此,研究其發(fā)生和發(fā)展的分子和細胞機制將有助于開發(fā)更加安全有效的治療方式。以往的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種基因的突變均能直接導致軟骨瘤或骨肉瘤的發(fā)生。然而不同腫瘤中確切的細胞起源與參與其中的基因突變?nèi)匀挥写M一步研究。Hedgehog信號通路是一類在進化上十分保守的信號通路,在胚胎圖式發(fā)育和器官發(fā)生,以及出生后調控成體干細胞維持和組織穩(wěn)態(tài)中都發(fā)揮著非常重要的作用。許多研究表明hedgehog信號通路的異常也會參與多種腫瘤疾病的發(fā)生。在不同基因突變引起的骨腫瘤發(fā)生及惡化過程中都發(fā)現(xiàn)了hedgehog信號通路的過度激活。雖然已經(jīng)有大量研究證實hedgehog信號通路自身在胚胎時期骨和軟骨發(fā)育中存在信號的明顯激活,然而其在骨腫瘤中的作用并不十分清楚。在本研究中我們構建了Prrx1-CreERT;Ptch1^f/f轉基因小鼠,通過注射他莫昔芬（tamoxifen,TAM）誘導特... 

【文章來源】：上海交通大學上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：148 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

Hedgehog蛋白修飾與分泌示意圖[10]

當配體存在時,hedghog與Ptch結合,Ptch離開纖毛進入胞質中被溶酶體降解,Ptch對于Smo的抑制得以解除。此時Smo由胞質易位到纖毛處,Smo二聚體連接結構域C末端被Grk2磷酸化后,成為激活形式。在纖毛處Smo與β-arrestin2、kif3A形成復合物,并被EVC(Ellis-van Creveld syndrome protein)蛋白富集。富集之后使得勢能增加,sufu與Gli2、Gli3在纖毛處停留時間增加,促進了Gli2、Gli3與sufu解離,從而以全長形式激活形式GliA入核,啟動了靶基因轉錄。GliA靶基因包括Gli1、Ptch1、HHIP等hedgehog信號通路正負調控因子,從而形成了正負反饋調節(jié)環(huán)路來增加或抑制hedgehog信號通路[11]。2. 非經(jīng)典hedgehog信號通路

也有報道PI3K/AKT,RAS等信號通路可以通過不依賴于hedgehog配體和Ptch-Smo受體的方式,直接激活Gli1和Gli2A從而啟動靶基因轉錄。1.1.5 Hedgehog信號通路與發(fā)育的關系

【參考文獻】：
期刊論文
[1]Deciphering the role of hedgehog signaling in pancreatic cancer[J]. Dongsheng Gu,Kelly E Schlotman,Jingwu Xie.  The Journal of Biomedical Research. 2016(05)
[2]The Hedgehog signalling pathway in bone formation[J]. Jing Yang,Philipp Andre,Ling Ye,Ying-Zi Yang.  International Journal of Oral Science. 2015(02)
[3]Sonic hedgehog-Gli1 pathway in colorectal adenocarcinomas[J]. Yue-Hong Bian, Shu-Hong Huang, Ling Yang, Xiao-Li Ma, Hong-Wei Zhang, Institute of Developmental Biology, College of Life Science, Shandong University, Jinan 250100, Shandong Province, China Jing-Wu Xie, Sealy Centers for Cancer Cell Biology, Department of Pharmacology and Toxicology, University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas 77555-1048, United States.  World Journal of Gastroenterology. 2007(11)



本文編號：3008605