現(xiàn)階段,生物活性肽類成為藥化專家們尋找新藥的熱點先導(dǎo)化合物。其突出優(yōu)勢是毒副作用低,作用效果顯著,但開發(fā)過程也受到其自身特點限制,因肽類化合物由氨基酸縮合而成,通過肽鍵連接,所以在體內(nèi)環(huán)境下,受到多種蛋白酶的水解作用,半衰期較短,容易發(fā)生降解,且不適合口服制劑的開發(fā)。另一制約因素為細(xì)胞通透性不佳,跨膜運輸受阻。因此如何開發(fā)體內(nèi)環(huán)境下存活時間長且作用效果良好的肽類藥物,是該學(xué)科領(lǐng)域研究的難點。目前在提高肽類藥物的受體選擇性方面已有所突破,研究面臨的主要問題是體內(nèi)半衰期短,難于與靶點有效結(jié)合,不能發(fā)揮作用。因為蛋白酶存在于體內(nèi)內(nèi)環(huán)境的多個部分,參與各階段的生化反應(yīng)。因此多肽藥物被降解的風(fēng)險較大,導(dǎo)致了藥物藥代動力學(xué)的各個參數(shù)受到影響。生物活性肽類發(fā)展為藥物的關(guān)鍵是受到蛋白酶降解的作用程度,其穩(wěn)定性是該類藥物實現(xiàn)有效性的核心。其中對活性肽結(jié)構(gòu)進行有規(guī)律的改造,從而達到構(gòu)象限制的目的,是克服肽類缺陷的重要手段之一。本論文主要總結(jié)了含氮氧偶極的新型模擬肽的構(gòu)象限制研究,包括模擬肽的分子設(shè)計與多步合成,以及二級結(jié)構(gòu)鑒定。論文共四個章節(jié)。本課題綜述了已報道的模擬肽的構(gòu)象限制研究策略與方法。包括以alph氨基酸為基本組成單元的alph模擬肽,和以beta氨基酸為基本組成單元的beta模擬肽的構(gòu)象限制方法,并總結(jié)了經(jīng)典的模擬肽空間結(jié)構(gòu)鑒定方法。通過文獻調(diào)研與預(yù)實驗分析,首次將氮氧偶極作為官能團引入到新型模擬肽的構(gòu)象策略研究中,文中總結(jié)了本課題的設(shè)計思路,共合成38個模擬肽分子,包含氮氧偶極在兩端的模擬肽,含脯氨酸的氮氧偶極肽,直鏈氮氧偶極肽,含側(cè)鏈的氮氧偶極肽,以及不同保護基的氮氧偶極肽衍生物。首先設(shè)計含氮氧偶極的模擬肽分子,表征對于該新型肽構(gòu)象限制方法的設(shè)想,通過合成過程中的不斷嘗試與經(jīng)驗總結(jié),確立了一系列目標(biāo)模擬肽分子,對于氮氧偶極肽的合成,借鑒經(jīng)典的肽縮合方法和三級胺氧化方法,最終確立了目標(biāo)模擬肽的合成方法。最后,對所有確定化學(xué)結(jié)構(gòu)的氮氧偶極新型模擬肽進行了空間結(jié)構(gòu)鑒定,具體包括:核磁共振一維圖譜與NOE圖譜數(shù)據(jù)、紅外數(shù)據(jù)、單晶數(shù)據(jù)、圓二色譜數(shù)據(jù)以及計算機輔助模擬計算等。對肽分子中氫鍵的變化與形成情況進行了詳細(xì)分析,確定了氮氧偶極模擬肽的二級結(jié)構(gòu)。實驗結(jié)果證明,氮氧偶極新型模擬肽,具有不同于正常肽的新構(gòu)象,排除環(huán)效應(yīng)等其他限制影響,氮氧偶極本身具有強大的親核性,能夠與相鄰酰胺氫原子形成氫鍵,組成局部環(huán)化的構(gòu)象,因此可作為一種有效的肽構(gòu)象限制工具。
【學(xué)位單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R614
【部分圖文】：

?ｎ?〇??圖１．６環(huán)化腦啡肽結(jié)構(gòu)??人工聚合物是仿生低聚物的一種，具有穩(wěn)定的三維構(gòu)型，其中模擬肽是生??成折疊體的經(jīng)典代表％。即使類肽序列中包含較大手性側(cè)鏈，也可形成穩(wěn)定的??螺旋構(gòu)型，關(guān)于此類生物活性模擬肽的報道屢見不鮮１Ｍ。如圖式１．７所示，模??擬肽１２可通過氨端和羧端收尾環(huán)化，從而生成模擬肽１３，由于空間上具有穩(wěn)??定的環(huán)結(jié)構(gòu)，在受體識別時可增加結(jié)合幾率，增加作用效果。??

８?９??圖１．５?Ｃａ－＃謝芳夯?〈?模穡?被?嶠峁購?fù)１４?菪?瓜籩崦嬙跡崳?１．２．５肽鏈整體環(huán)化??模擬肽的整體環(huán)化分為兩種：一是發(fā)生環(huán)化的位置處于側(cè)鏈上，通過共價??鍵、離子鍵或相互作用力等結(jié)合成環(huán)狀，二是環(huán)結(jié)構(gòu)是由肽碳氮兩端相連�；�??合物１〇１２８］中的構(gòu)象是由一個環(huán)構(gòu)成，主要依靠第二個氨基酸側(cè)鏈和第五個氨基??酸末端共價相連而成。豚鼠回腸模型實驗表明，化合物１０比腦啡肽活性更顯??著，對ｐ受體亞型具有高表達的特點。因此環(huán)化構(gòu)象的應(yīng)用，增加了模擬肽的對??受體的選擇性�；衔铮保睒�(gòu)象是側(cè)鏈和末端羧端以二硫橋結(jié)合的氫鍵環(huán)，而該??模擬肽針對Ｓ受體亞型均活性良好。??ＮＨ２?ｈ?ｏ?ｈ?ｎｈ２?ｈ?Ｏ?ｈ??ＯＨ?１０?ＯＨ?ｎ?〇??圖１．６環(huán)化腦啡肽結(jié)構(gòu)??人工聚合物是仿生低聚物的一種，具有穩(wěn)定的三維構(gòu)型，其中模擬肽是生??成折疊體的經(jīng)典代表％。即使類肽序列中包含較大手性側(cè)鏈

１２?ｔｆ，０?ｓ??圖１．７環(huán)類肽合成反應(yīng)式??１．３模擬肽構(gòu)象的研究方法??生物活性肽類因具有潛在的巨大藥物價值，受到生物學(xué)家和藥學(xué)家的共同??關(guān)注［３２］。目前肽類藥物發(fā)展阻礙較大，體內(nèi)分布代謝過程中評價參數(shù)欠佳。因??此改造原有的氨基酸骨架，改變?nèi)徕毜陌被針?gòu)象，最終得到結(jié)構(gòu)與功能相匹??配的模擬肽。特定的空間構(gòu)象是肽類發(fā)揮優(yōu)勢的關(guān)鍵，但是對于空間結(jié)構(gòu)的鑒??定確實一項技術(shù)難題，隨著肽類折疊體固定構(gòu)象的深入研究，對其二級結(jié)構(gòu)的??認(rèn)知和鑒定技術(shù)要求也隨之增高。經(jīng)典的模擬肽構(gòu)象分析，主要包括以下方法。??１．３．１圓二性色譜??圓二性色譜，簡稱ＣＤ，可用作分析模擬肽二級結(jié)構(gòu)傾向。操作準(zhǔn)確且快??速。特定的二級結(jié)構(gòu)會產(chǎn)生固定的圓二色譜特征曲線
【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前6條

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本文編號：2855996