【摘要】：研究背景和目的皮膚作為人體最大的器官,約占人體體重的8%,具備屏障、感覺、吸收、體溫調節(jié)等多種生理功能,是機體防御外來侵襲的第一道防線,也是最容易出現損傷的部位。由于外傷、炎癥、潰瘍、燒傷、腫瘤術后等原因造成的皮膚軟組織缺損,一直是整形外科所面臨的難題以及挑戰(zhàn)。皮膚軟組織缺損的修復,臨床上主要采用皮片移植和皮瓣移植。皮片移植術后顏色質地較差、易攣縮等只能起到覆蓋創(chuàng)面的效果。對于顏面、功能部位以及骨、神經、血管暴露和慢性潰瘍等創(chuàng)面,必需采用皮瓣移植才能達到兼顧外形和功能的修復,但皮瓣移植存在供區(qū)受限、繼發(fā)創(chuàng)傷和畸形等諸多缺陷,也極大限制了其應用。而對于大面積的皮膚軟組織缺損,自體皮源不足的情況下,不管是皮片還是皮瓣移植,均無法解決問題。因此,目前關于皮膚創(chuàng)面修復的研究主要集中于以下三方面：1、如何實現創(chuàng)面更快的愈合同時減少術后瘢痕的形成；2、明確皮膚再生的主要機制；3、發(fā)展具備正常皮膚生理結構及功能的組織工程化皮膚；自1988年開始,組織工程被正式定義,即聯合運用生物工程以及生命科學的原理和方法,探索正常以及病理組織的結構和功能間存在的聯系,研制生物組織替代物,用于恢復、維持甚至促進其原有的組織功能。不過早在1975年Rheimvald首次實現在體外條件下分離培養(yǎng)表皮細胞,皮膚替代物的研究就已經逐漸展開。組織工程化皮膚的不斷發(fā)展,為皮膚軟組織缺損的修復提供了新的治療策略,主要分為以下3種類型：表皮替代物、真皮替代物和復合皮膚替代物,而包含脂肪層的皮膚復合組織將可能成為第4種類型。目前已經臨床報道將商品化的表皮替代物、真皮替代物以及雙層的表皮-真皮復合組織替代物應用于治療多種創(chuàng)傷。市場上比較常見的商品化皮膚替代物有Epicel、Alloderm、Integra、Dermagraft、Apligraft等。其中,Intregra是人工合成真皮替代物,在1996年被美國FDA批準用于治療燒傷,在臨床應用中取得了良好的效果,不僅操作方便且愈后較美觀。Apligraf是在1998年被美國FDA批準治療靜脈淤滯性潰瘍的,它是以Ⅰ型牛膠原基質為支架,復合成纖維細胞和表皮細胞,形成的第一個含活細胞真正意義上的組織工程復合皮膚。Apligraf已成功應用于治療靜脈淤滯性潰瘍和糖尿病足部潰瘍,促進創(chuàng)面愈合�？傊�,商品化得皮膚替代物的出現為創(chuàng)面修復提供了新的可能。另外,長期臨床觀察發(fā)現皮膚替代物也存在應用的局限性。表皮替代物移植存在耗時長、接受率低、菲薄易碎、易攣縮、抗感染能力差等缺點,其修復效果難以令人滿意。真皮替代物雖對創(chuàng)面要求不高,且發(fā)生攣縮程度降低,但由于缺少表皮的防護,使感染機率升高,容易造成感染和體內水電解質代謝紊亂,且術后外觀欠佳,尤其是暴露部位,往往需二次進行刃厚皮片移植覆蓋。表皮-真皮復合皮替代物在生理結構方面類似于人正常皮膚,且被證實了能夠在表皮層與真皮層形成基底膜成分沉積,具有良好機械物理支撐和移植物接受率,改良了單純表皮替代物、真皮替代物等存在的大部分缺陷,是目前較成熟的雙層復合皮膚替代物,具備永久性修復創(chuàng)面的效果。然而,即便是雙層結構的復合皮膚替代物,也是相對比較薄,對于一些特殊的創(chuàng)面,比如嚴重深度燒傷、腫瘤切除后、長期慢性潰瘍導致的伴隨著軟組織缺損的創(chuàng)面,仍存在運用的局限性,目前除了皮瓣移植沒有更好的選擇。其主要原因是皮瓣有別于皮片,具備良好血供的同時還含有皮下脂肪層。皮下脂肪層一方面能夠填充皮下軟組織缺損,另一方面還使皮膚具備局部抗外力打擊、溫度調節(jié)、能量儲存等生理功能。因此,構建含皮下脂肪層的皮膚替代物是可能是未來解決這種難題的可行性措施。然而構建含皮下脂肪層的三層結構復合皮膚替代物,首先必須面臨的問題,怎么構建出皮下脂肪層?這是成功構建含脂肪層復合皮膚替代物的前期基礎,也是本研究的目的所在。關于如何選擇支架是構建組織工程的基本問題。脫細胞小腸粘膜下層基質(small intestinal submucosa, SIS)的主要成分是I型(90%)以及Ⅲ型的膠原,與正常皮膚的真皮成分相接近。目前SIS已經成功應用在超過4000名病人身上,治療多種創(chuàng)傷,包括燒傷、慢性不愈合潰瘍、糖尿病潰瘍、尿失禁等多種疾病。而且研究證實,應用SIS能夠顯著性促進創(chuàng)面的愈合程度以及最終的愈合率,特別是用于難治性的潰瘍和創(chuàng)面的治療。SIS能夠通過釋放多種細胞因子抑制基質金屬蛋白酶活性,同時誘導新生血管的形成；作為天然的細胞外基質成分,SIS被證實能夠促進多種細胞的粘附、增值以及分化。目前已有研究利用SIS構建的雙層皮膚復合組織用于創(chuàng)面修復,該研究也證實SIS能夠促進表皮細胞和成纖維的粘附、增殖以及分化,并伴隨著表皮和真皮間基底膜成分的沉積,進一步證實了SIS是一種理想的組織工程化皮膚的載體支架。脂肪干細胞(adipose-derived stem cells, ASCs)作為脂肪組織的前體細胞,是一種理想的種子細胞材料,能夠與多種生物支架結合(包括胎盤去細胞基質、聚乳酸-羥基乙酸共聚物PLGA、透明質酸、膠原海綿、纖維蛋白等)用于構建組織工程化脂肪。我們前期研究已經成功在體外條件下,復合脂肪干細胞以及牛膠原凝膠支架構建出組織工程化脂肪,但在此過程中我們發(fā)現,膠原凝膠所構建的組織工程化脂肪存在降解速度快、培養(yǎng)過程收縮明顯等不足。降解速度的快慢直接影響到組織再生修復的效果,宿主在8-12W內完成支架降解有利于組織再生修復,過早的降解則會導致細胞失去物理支撐結構。SIS支架作為細胞載體支架則不存在以上問題。而且研究表明SIS能夠促進ASCs分泌多種細胞因子,如血管生長因子VEGF(vascular endothelial growth factor),從而導致其血管化以及促進組織再生能力明顯優(yōu)于其他生物支架,包括脫細胞真皮基質以及膠原-硫酸軟骨素-透明質酸支架。因此,在本研究中選擇S1S作為細胞載體支架,進行構建組織工程化脂肪的相關研究。另外,移植后的ASCs的分化及最終轉歸也是一個需要考慮的問題。研究表明,單純的ASCs懸浮液注射后帶來的往往不是成脂化,而是纖維化。因此,日本學者Yousimura認為ASCs的應用應該與生物支架材料相結合,以避免往不必要的方向分化。而為了使移植后的ASCs更多地往脂肪組織的方向分化,前體是必須提供一個良好的成脂環(huán)境。因此,在本研究中采用經體外成脂誘導后再移植體內的方法,一方面能夠ASCs提前適應支架生存環(huán)境,另一方面也使支架有利于宿主來源干細胞往脂肪細胞方向分化�；谝陨系难芯�,在本研究中我們提出以下假設：復合脂肪干細胞(ASCs)和脫細胞小腸粘膜下層基質(SIS)形成的含活性細胞的支架復合物,經體外成脂誘導后能夠形成較好的成脂環(huán)境,移植體內后接近于正常生理結構的成脂微環(huán)境,適合移植的ASCs以及趨化而來的干細胞往成脂化方向發(fā)展,最終實現組織工程化脂肪的構建。因此在本研究中我們首先將不同制備方法獲得的SIS進行生物相容性以及免疫原性進行評估,并將優(yōu)選方案獲得的SIS作為ASCs的載體支架,通過合理的培養(yǎng)方式形成含活性細胞的支架復合物,在進一步研究分析其體內外成脂情況。這對于深入了解ASCs與SIS生物支架結合后的存活以及最終轉歸情況、支架移植后形成的新生物細胞來源分析有重要意義,同時也為探索構建含皮下脂肪層的組織工程化皮膚做前期鋪墊。方法1、不同制備方法獲得的SIS進行生物相容性以及免疫原性對比采用三種不同的制備方法制備脫細胞小腸粘膜下層基質,并將新鮮豬小腸分別采用單純機械法、機械-化學法、機械-酶消化法制備三種不同的SIS,分別作為A、B、C組;通過復合成纖維細胞構建真皮替代物,利用HE染色觀察支架組織學形態(tài)以及細胞粘附情況、MTT法檢測細胞增殖情況,同時觀察支架移植SD大鼠皮下1、2、4周后炎癥反應及血管化程度。從而綜合判斷哪種制備方案獲得的SIS是更好的細胞載體支架。2、復合脂肪干細胞和脫細胞小腸粘膜下層基質的成脂情況評估采用優(yōu)選方案法制備脫細胞小腸粘膜下層基質,并進行HE染色以及掃描電鏡觀察觀察組織學形態(tài),然后將其移植大鼠體內1、2、4W分三個時間點取材觀察其宿主炎癥反應及血管化程度；將分離獲取的脂肪細胞進行流式細胞鑒定,并采用MTT法檢測細胞在支架上的增殖活性；將細胞-支架復合物體經體外培養(yǎng)1W后再成脂誘導2W后進行油紅O染色；另外,將體外成脂誘導1W的復合物移植到SD大鼠皮下,5W后取材,通過組織學HE、圍脂滴蛋白染色觀察、以及成脂基因PCR檢測評價復合物成脂情況,從而判斷復合脂肪干細胞和脫細胞小腸粘膜下層基質成脂的潛能。3、統(tǒng)計學處理采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件包進行分析。數據以均數±標準差表示,三組間比較采用方差分析,組內兩兩比較采用q檢驗；單獨兩組的采用獨立t檢驗,P0.05為有統(tǒng)計學意義結果1、組織學觀察A組有細胞殘留,B、C組未見細胞殘留。MTT結果顯示細胞在支架上生長旺盛增殖能力強,其中A組優(yōu)于B、C組；皮下移植后的HE結果表明B組引起炎癥反應較A、 C組弱,而C組血管化程度較A、 B組更明顯。2、HE及掃描電鏡結果顯示制備所得的脫細胞小腸粘膜下層基質無細胞殘留,其主要成分是膠原纖維；SIS移植大鼠體內后炎癥反應較陽性對照組明顯減弱,第2W開始有新生血管出現,第4W的血管化更加明顯；脂肪干細胞流式結果顯示CD73、CD90、CD 105陽性,而CD31、CD34、CD45陰性。MTT結果顯示脂肪干細胞在SIS支架上培養(yǎng)的增殖活性優(yōu)于單純細胞培養(yǎng)。體內外實驗結果顯示,脂肪干細胞能夠在脫細胞小腸粘膜下層基質上分化為脂肪細胞,而且體內對比研究發(fā)現,細胞-支架復合物最終成脂情況明顯優(yōu)于單純支架。討論皮膚軟組織大面積缺損是目前臨床不得不面臨的難題,常規(guī)的應對方法,包括皮片轉移、皮瓣轉移等,均存在應用的局限性,而組織工程化皮膚的發(fā)展及推廣應用,為其提供了新的治療策略。組織工程化皮膚基本圍繞著“種子細胞、細胞支架、生長需要的多種細胞因子”這三個元素進行構建。其中作為支架支撐結構的細胞外基質,能夠促進多種細胞的增值、粘附、分化,為多種組織的再生提供基本的組織架構。其主要的機制與細胞外基質支架的制備方法、降解速率、表面結構、生長因子的釋放等密切相關。由于采用不同的制備方法,最終得到的生物支架材料的物理以及生物學屬性均有所差別。細胞外基質支架制備需要多個步驟進行,每個步驟均能夠明顯影響生物支架的結構成分以及移植后引起的宿主排斥反應。單純的物理方法并不能達到完全去除細胞的效果,因此,最常用的脫細胞方法是聯合物理法和化學法,在脫細胞的過程讓支架上的細胞充分接觸洗滌劑以及蛋白酶、化學試劑等,脫細胞的同時保持支架的天然成分、機械完整性,并盡量減少對生物活性產生的不利影響。目前SIS的處理主要采用物理法和化學法相結合的技術。物理法主要為機械刮除法,能夠去除SIS組織大部分細胞成分�；瘜W法主要是通過單獨或聯合應用化學試劑,如酶、堿、酸、有機試劑等物質,去除SIS表面殘留的細胞和細胞碎片,達到脫細胞目的。Badylak等通過簡單的機械方法去除粘膜下層以外的成分然后進行過氧乙酸消毒后得到SIS,其膠原結構完整且連續(xù)性好,但細胞殘余成分較多。Abraham等應用機械-化學法制備的SIS膠原結構相對較完整、膠原纖維未見明顯膨隆,在清除細胞成分的同時幾乎未破壞SIS的生物學活性,保留了良好的力學強度。陳薇等采用機械-酶處理法制備SIS,用Nest-PCR技術和ELISA法檢測細胞殘留量和生長因子含量,結果顯示該制備方法能有效去除組織殘留細胞,顯著降低死亡相關蛋白DAP12含量,而且生長因子含量無明顯改變。而本研究通過對比以上三種不同方法制備的SIS的生物相容性以及免疫原性后發(fā)現,單純機械法制備的SIS更有利于Fb的粘附、增殖；而機械-化學法制備的SIS則免疫原性較低,移植皮下后產生炎癥反應較弱；機械-酶消化法制備的SIS支架移植后的血管化程度較其它兩者明顯。因此本研究認為,機械-化學法以及機械-酶消化法制備的SIS具有良好的生物相容性以及免疫原性,可作為構建組織工程化皮膚細胞載體的選擇。在獲得制備SIS優(yōu)選方案的基礎上,我們進一步研究復合脂肪干細胞(ASCs)以及脫細胞小腸粘膜下層基質(SIS)成脂化的情況。體外研究證實,SIS有利于ASCs的粘附、增殖、浸潤以及最終分化為含脂滴的成熟脂肪細胞。而且,通過單純支架體內移植的結果顯示,SIS經完整脫細胞后引起的炎癥化程度明顯低于陽性對照組,而且移植后的2W開始出現新生毛細血管,4W血管化更加明顯,并隨著時間的延長逐漸與周圍組織相融合,與相關文獻報道基本符合[22],而且該研究表明,隨著ASCs種植與SIS支架上,其血管化速度將進一步增強考慮與支架本身含有多種促血管生長因子(如VEGF、FGF-2)以及SIS對ASCs旁分泌的促進作用密切相關�；谝陨习l(fā)現,本研究中將移植后第5W作為后期體內成脂化得觀察時間點。組織學觀察表明,在體外條件下,種植于SIS支架上ASCs經成脂誘導分化為含脂滴的成熟脂肪細胞,證實SIS支架適宜ASCs的分化。進一步體內研究發(fā)現,ASCs-SIS細胞支架復合物經體外成脂誘導后移植體內能夠往成脂化的方向發(fā)展。對比于單純空白支架組,復合ASCs-SIS組的移植物包含更多地脂肪組織。而且通過PCR對比成脂化基因PPARγ2、LPL、FABP4的結果顯示,ASCs-SIS組的移植物其成脂化能力也明顯優(yōu)于單純空白支架組,與組織學觀察結果相一致。對于產生以上結果的分析,本研究認為可能是基于兩點,首先,SIS支架能夠提供機械物理支撐的同時,還能引起低水平的炎癥反應,使炎癥細胞以及干細胞趨化到該部位,參與組織的再生。其次,成脂誘導后的ASC粘附于支架上,會對SIS支架的成分以及結構產生影響,使成脂誘導后的ASC-SIS細胞支架復合物所形成的微環(huán)境更有利于趨化而來的具有多能屬性的干細胞,包括間充質干細胞、炎癥細胞、脂肪前體細胞等往成脂方向分化,實現脂肪組織的再生。成脂誘導后的ASCs-SIS細胞支架復合物所形成的成脂微環(huán)境與宿主來源的細胞群體間的“動態(tài)相互作用”是組織再生中的關鍵因素。另外,最近研究已經證實,體外條件下的成熟脂肪細胞也能夠促進ASCs增殖以及分化。因此,不管是成脂誘導后的ASCs或者移植后ASCs分化而成的成熟脂肪細胞,甚至是周圍脂肪組織中的脂肪細胞,均是影響趨化而來的干細胞往成脂分化的重要因素。另外,細胞標記追蹤結果顯示,移植物來源的ASCs最終分化為脂肪細胞,但其數量相對較少,間接證實了新生脂肪組織中的脂肪細胞多源于宿主來源干細胞的分化；因此,本研究認為即便ASCs具備多能屬性,可以分化為脂肪細胞,通過直接替代作用參與組織再生,但近年來越來越多的研究[26-27]更傾向于認為ASCs的治療作用主要是通過發(fā)揮旁分泌和免疫調節(jié)功能,調控組織周圍相關細胞以及改善微環(huán)境等作用參與修復和重建,而不是直接替代作用。而至于在成脂化過程中發(fā)揮主要作用的宿主來源干細胞是血源性的還是周圍組織來源,以及宿主來源的干細胞是否在成脂化過程中發(fā)揮其他作用,仍需進一步的研究探索。綜上所述,本研究所采用的構建方法,復合脂肪干細胞和脫細胞小腸粘膜下層基質所形成的細胞支架復合物,經體外成脂誘導后,移植體內后能夠形成良好的成脂微環(huán)境,促進移植物和宿主來源的干細胞最終分化為脂肪細胞,從而構建出組織工程化脂肪,為組織容量缺失的修復提供了新的治療思路,為后續(xù)的構建含皮下脂肪層的組織工程化皮膚做了前期鋪墊。結論1、機械-化學法以及機械-酶消化法制備的SIS具有良好的生物相容性以及免疫原性,適宜細胞的生長以及移植后宿主炎癥反應較弱,可作為構建組織工程化皮膚細胞載體的選擇。2、復合脂肪干細胞以及脫細胞小腸粘膜下層形成的構建物,經體外成脂誘導后能夠形成合適的成脂微環(huán)境,移植后接近于體內正常的成脂微環(huán)境,使移植物以及宿主來源的干細胞往脂肪細胞方向分化,最終現實組織工程化脂肪的構建,為組織容量缺失的修復提供了新的治療思路,同時為后續(xù)的構建含皮下脂肪層的組織工程化皮膚做了前期鋪墊。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R622

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本文編號：2431169