【摘要】：背景皮膚瘙癢是椎管內(nèi)嗎啡鎮(zhèn)痛最常見的并發(fā)癥,個別嚴重者甚至會影響患者的術后恢復,目前其機制研究尚不完善,且無明確有效的預防和治療措施。嗎啡與脊髓背角μ阿片受體1D亞型(MOR1D)結合,激活癢覺神經(jīng)元,引起皮膚瘙瘁。由于N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)與MOR存在密切相互作用,NMDAR激活可引起疼痛并削弱嗎啡的鎮(zhèn)痛作用,相關研究也提示NMDAR激活可能參與瘙癢在脊髓的傳遞。因此,本研究旨在建立小鼠椎管內(nèi)嗎啡瘙癢模型,并在此基礎上探究NMDAR拮抗劑對椎管內(nèi)嗎啡的鎮(zhèn)痛效果及其所引起的皮膚瘙癢的影響,同時檢測脊髓背角磷酸化細胞外信號蛋白調(diào)節(jié)激酶(phospho-extracellular signal-regulated kinases,pERK)的水平以明確癢覺神經(jīng)元的激活情況,以期揭示NMDAR拮抗劑緩解瘙癢的機制。方法將雄性C57BL/6小鼠隨機分為NaTve組、對照組(鞘內(nèi)注射生理鹽水)及嗎啡組(鞘內(nèi)注射不同劑量嗎啡)。采用清醒小鼠鞘內(nèi)注射方法,建立小鼠椎管內(nèi)嗎啡瘙癢和鎮(zhèn)痛模型,通過錄像回放,計數(shù)鞘注后30min內(nèi)搔抓次數(shù),評估小鼠的瘙癢程度。利用熱水甩尾法,測定小鼠鞘注嗎啡前、后30-120min的熱水甩尾潛伏期,并在此基礎上計算最大鎮(zhèn)痛效應百分比(%MPE)和曲線下面積(AUC),評估鎮(zhèn)痛效果。將不同劑量氯胺酮及艾芬地爾分別與嗎啡0.5μg聯(lián)合鞘內(nèi)注射,評價NMDAR拮抗劑對椎管內(nèi)嗎啡鎮(zhèn)痛和瘙癢的影響。利用Western Blot檢測鞘內(nèi)注射5mmin后(瘙癢行為學最為明顯)小鼠腰段脊髓背角pERK表達改變,評價pERK與行為學的關系。結果單純鞘內(nèi)注射嗎啡0.5μg可引起小鼠明顯搔抓反應,30min內(nèi)搔抓次數(shù)顯著高于對照組,且在給藥后0-5min最為明顯,10min后搔抓次數(shù)迅速減少,鎮(zhèn)痛效應則可持續(xù)至給藥后90min。聯(lián)合應用嗎啡+氯胺酮,鞘內(nèi)注射氯胺酮1μg+嗎啡0.5μg可部分降低小鼠30min總搔抓次數(shù),但仍顯著高于陰性對照組,鞘內(nèi)注射氯胺酮3μg+嗎啡0.5μg則可使小鼠搔抓次數(shù)恢復至對照組水平,明顯低于單純鞘注嗎啡0.5μg組小鼠(4.38±4.60,vs.39.13±18.98,n=8,p0.001)。與鞘內(nèi)注射嗎啡0.5μg+DMSO組小鼠相比,艾芬地爾0.1μg及艾芬地爾0.5μg分別與嗎啡0.5μg聯(lián)合鞘內(nèi)注射均可使瘙癢得到明顯緩解(13.00±5.61,1.63±1.60,vs.39.25±17.99, n=8, p0.001)。鎮(zhèn)痛效果方面,嗎啡+氯胺酮組小鼠各個時間點%MPE值以及AUC均與單純鞘內(nèi)注射嗎啡0.5μg組無明顯差異。在嗎啡+艾芬地爾組中,艾芬地爾0.1μg及艾芬地爾0.5μg分別與嗎啡0.5μg聯(lián)合鞘內(nèi)注射后各個時間點%MPE值均高于嗎啡0.5μg+DMSO組,曲線下面積與嗎啡0.5μg+DMSO組小鼠相比具有顯著差異(187.6±34.99,192.2±44.05,vs.141.7±35.73,n=8,p0.05)。此外與對照組相比,鞘內(nèi)注射嗎啡0.5μg可引起小鼠腰段脊髓背角pERKl/2相對表達量顯著升高。嗎啡+氯胺酮組及嗎啡+艾芬地爾組小鼠pERK1/2相對表達量均較嗎啡組顯著降低。結論1.鞘內(nèi)注射嗎啡發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的同時可引起小鼠皮膚瘙癢。2.NMDAR拮抗劑氯胺酮或艾芬地爾與嗎啡聯(lián)合鞘內(nèi)注射均可緩解小鼠椎管內(nèi)嗎啡所引起皮膚瘙癢,其中選擇性NR2B拮抗劑艾芬地爾可增強椎管內(nèi)嗎啡的鎮(zhèn)痛作用。3.鞘內(nèi)注射嗎啡可引起小鼠腰段脊髓背角pERK表達水平升高,這可能與其所導致的瘙癢行為相關,氯胺酮及艾芬地爾可緩解嗎啡引起的瘙癢,同時顯著降低pERK表達水平。
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【學位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R614

【共引文獻】

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本文編號：2395692