本文選題：骨肉瘤 + 沙利度胺��； 參考：《廣州醫(yī)科大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：研究背景:骨肉瘤是最常見的原發(fā)性惡性骨腫瘤,好發(fā)于青少年,其惡性程度高,預(yù)后差,死亡率高[1,2]。在近30多年的研究中發(fā)現(xiàn),骨肉瘤患者經(jīng)過新輔助化療聯(lián)合保肢手術(shù)治療,5年生存率約為70%,并無顯著變化,使骨肉瘤的治療進(jìn)入了瓶頸期[7]。因此,探索治療骨肉瘤的新藥物和新方法顯得尤為必要。沙利度胺最早期主要用于治療妊娠嘔吐反應(yīng),后因其嚴(yán)重胎兒致畸作用而幾乎遭全球禁用。而近些年隨著對其藥理機(jī)制的深入研究發(fā)現(xiàn),沙利度胺具有較明顯的抗腫瘤作用。在腫瘤治療領(lǐng)域,沙利度胺已經(jīng)成為復(fù)發(fā)和難治多發(fā)性骨髓瘤標(biāo)準(zhǔn)治療的一部分,對其他腫瘤如前列腺癌、直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌及腎細(xì)胞癌等多種實體腫瘤也被證實有一定療效[18-24]。但沙利度胺對骨肉瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移有何影響,目前尚少見報道。本實驗用不同濃度沙利度胺處理骨肉瘤細(xì)胞,通過體外實驗探討其抗腫瘤作用,并探究可能的凋亡通路,為沙利度胺可能應(yīng)用于骨肉瘤的臨床治療提供實驗基礎(chǔ)與理論依據(jù)。研究目的通過體外實驗觀察沙利度胺對人骨肉瘤細(xì)胞MG-63增殖和凋亡作用的影響,并探討沙利度胺對人骨肉瘤的抗腫瘤作用和可能的相關(guān)分子機(jī)制。研究方法1.CCK-8法檢測不同濃度沙利度胺對人骨肉瘤U2OS、MG-63細(xì)胞株增殖抑制的影響。2.Hoechst-33258熒光染色法觀察不同濃度沙利度胺對MG-63細(xì)胞胞核的形態(tài)學(xué)影響。3.流式細(xì)胞術(shù)檢測不同濃度沙利度胺作用于MG-63細(xì)胞后細(xì)胞凋亡情況。4.流式細(xì)胞術(shù)檢測不同濃度沙利度胺作用于MG-63細(xì)胞后細(xì)胞周期變化。5.JC-1熒光染色檢測不同濃度的沙利度胺處理MG-63細(xì)胞后線粒體膜電位的變化。6.DCFH-DA熒光探針檢測不同濃度的沙利度胺對MG-63細(xì)胞內(nèi)活性氧水平的影響。7.蛋白免疫印跡法測定不同濃度沙利的度胺處理MG-63細(xì)胞后凋亡相關(guān)蛋白BCL2、BAX、Nf-κb和Caspase3表達(dá)變化。實驗結(jié)果1.體外細(xì)胞毒性實驗結(jié)果顯示:沙利度胺能明顯的抑制人骨肉瘤細(xì)胞U2OS和MG-63的細(xì)胞活性,并呈現(xiàn)劑量-時間依賴效應(yīng);對U2OS細(xì)胞的24h、48h和72h的半數(shù)抑制濃度(IC50)分別為:500μg/ml、476.13±93.3μg/ml和156.61±40.65μg/ml;沙利度胺對MG-63細(xì)胞的24h、48h和72h的IC50分別為;500μg/ml、151.05±8.09μg/ml和94.76±10.52μg/ml。2.經(jīng)Hoechst-33258染色后熒光顯微鏡下觀察細(xì)胞核顯示:與實驗組對比,空白對照組人骨肉瘤MG-63細(xì)胞胞核完整,著色均勻,熒光彌散且暗淡;而不同濃度的沙利度胺處理細(xì)胞后,染色質(zhì)凝聚皺縮,著色不規(guī)則,細(xì)胞核可呈致密濃染,或呈碎塊狀,顏色較明亮,呈現(xiàn)細(xì)胞凋亡皺縮核碎裂等典型變化,而且與沙利度胺濃度具有正相關(guān)性。3.Annexin V-FITC/PI雙染法檢測細(xì)胞凋亡顯示:沙利度胺能夠誘導(dǎo)骨肉瘤細(xì)胞MG-63凋亡壞死,并且與劑量呈相關(guān)性。經(jīng)不同濃度沙利度胺(0、50,100和200μg/ml)處理MG-63細(xì)胞后,各組凋亡率分別是(7.98±1.26)%,(10.58±1.18)%,(28.74±6.08)%和(38.00±6.40)%。4.流式細(xì)胞術(shù)檢測沙利度胺處理MG-63細(xì)胞后周期變化顯示:不同濃度的沙利度胺(0、50μg/ml、100μg/ml、200μg/ml)處理骨肉瘤細(xì)胞MG-63細(xì)胞48h后,流式細(xì)胞儀檢測周期變化顯示沙利度胺能起G0/G1期阻滯,并隨劑量增加而G0/G1期阻滯效應(yīng)對應(yīng)升高,0、50μg/ml、100μg/ml、200μg/ml分別為(63.68±1.76)%、(71.9±0.83)%,(73.87±1.72)%和(76.37±1.12)%;而S期細(xì)胞比例則隨濃度增高而逐漸減少,0、50μg/ml、100μg/ml、200μg/ml分別為(19.95±3.11)%、(15.08±3.35)%、(13.53±2.96)%和(12.38±2)%,G2/M期也呈下降趨勢。5.JC-1探針法檢測沙利度胺對線粒體膜電位變化結(jié)果顯示:沙利度胺能明顯降低MG-63細(xì)胞線粒體膜電位,不同濃度藥物(0、50μg/ml、100μg/ml、200μg/ml)作用MG-63細(xì)胞24h后,流式細(xì)胞儀檢測相應(yīng)沙利度胺濃度對應(yīng)線粒體膜電位降低細(xì)胞比例分別為:(4.84±0.31)%、(7.63±0.94)%,(9.57±7.63)%和(13.62±5.92)%;未受損線粒體膜電位細(xì)胞比例為:(95.17±0.31)%,(92.37±0.97)%,(90.4±2.62)%,(85.53±4.70)%。6.DCFH-DA熒光探針法檢測沙利度胺對細(xì)胞內(nèi)活性氧水平結(jié)果顯示:沙利度胺在100ug/ml至400ug/ml濃度范圍作用于MG63細(xì)胞可以增加其胞內(nèi)的活性氧水平,并呈現(xiàn)濃度依賴效應(yīng)(P0.05),沙利度胺組(100μg/ml、200μg/ml、400μg/ml)的DCF熒光強(qiáng)度與正常對照組的比值分別是(1.26±0.16),(1.40±1.40)和(1.88±0.32),而陽性對照組(ROSUP)與正常對照組的比值是(1.34±0.07)。沙利度胺高濃度組(100μg/ml至400μg/ml)與低濃度組(12.5ug/ml至-50μg/ml)活性氧水平也具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。7.蛋白免疫印跡法檢測不同濃度沙利度胺作用于骨肉瘤細(xì)胞后凋亡相關(guān)蛋白BCL2、BAX、Caspase3和Nf-κb蛋白表達(dá)情況,結(jié)果顯示:與陰性對照相比,不同濃度的沙利度胺(0、50μg/ml、100μg/ml、200μg/ml)處理骨肉瘤細(xì)胞MG-63細(xì)胞48h后,骨肉瘤細(xì)胞內(nèi)抗凋亡蛋白Bcl2及Nf-κb蛋白表達(dá)水平下降,而促凋亡蛋白Caspase3和Bax表達(dá)水平逐漸升高。結(jié)論:沙利度胺能體外抑制骨肉瘤細(xì)胞MG-63增殖和促進(jìn)凋亡,可能機(jī)制是通過提升細(xì)胞內(nèi)活性氧水平,降低線粒體膜電位,促進(jìn)促凋亡蛋白Bax和Caspase3表達(dá),抑制抗凋亡蛋白Bcl2及Nf-κb蛋白表達(dá),提示其可能機(jī)制是通過內(nèi)源性線粒體凋亡途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。
[Abstract]:Background: osteosarcoma is the most common primary malignant bone tumor. It is found in adolescents with high malignancy, poor prognosis and high mortality rate [1,2].. In the recent 30 years of study, osteosarcoma patients were treated with neoadjuvant chemotherapy combined with limb salvage surgery, and the 5 year survival rate was about 70%, which made the treatment of osteosarcoma into the bottle. It is necessary to explore new drugs and new methods for the treatment of osteosarcoma in cervical [7].. Thalidomide is mainly used in the treatment of pregnancy vomiting, which is almost globally banned due to its severe fetal teratogenicity. In recent years, thalidomide has a more obvious antitumor effect with its pharmacological mechanism. In the field of cancer treatment, thalidomide has become a part of the standard treatment of recurrent and refractory multiple myeloma. Many solid tumors, such as prostate cancer, rectal cancer, non small cell lung cancer, breast cancer and renal cell carcinoma, have also been proved to have a certain effect [18-24]. but thalidomide proliferation, invasion, and invasion of osteosarcoma cells, and invasion and treatment of osteosarcoma cells. This experiment uses different concentrations of thalidomide to treat osteosarcoma cells and explore the antitumor effect in vitro, and explore the possible apoptosis pathway, which provides experimental basis and theoretical basis for the clinical treatment of thalidomide for osteosarcoma. The objective of this study is to observe the experimental observation in vitro. The effect of thalidomide on the proliferation and apoptosis of human osteosarcoma cell MG-63 and the antitumor effect and possible molecular mechanism of thalidomide on human osteosarcoma. The effect of different concentrations of thalidomide on the proliferation and inhibition of human osteosarcoma U2OS and MG-63 cell lines by 1.CCK-8 method was observed by.2.Hoechst-33258 fluorescence staining The effect of different concentrations of thalidomide on the cell nucleus of MG-63 cells.3. flow cytometry was used to detect the apoptosis of MG-63 cells with different concentrations of thalidomide,.4. flow cytometry was used to detect different concentrations of thalidomide in MG-63 cells and cell cycle changes after.5.JC-1 fluorescence staining to detect different concentrations of thalidomide treatment M Changes of mitochondrial membrane potential after G-63 cells.6.DCFH-DA fluorescence probe detected the effect of different concentrations of thalidomide on reactive oxygen levels in MG-63 cells.7. protein immunoblotting was used to determine the expression changes of apoptosis related protein BCL2, BAX, Nf- kappa B and Caspase3 after MG-63 cells with different concentrations of Sally in MG-63 cells. Experimental results 1. cytotoxic in vitro The results showed that thalidomide significantly inhibited the cell activity of U2OS and MG-63 cells in human osteosarcoma cells, and showed a dose time dependence effect. The median inhibitory concentration (IC50) for 24h, 48h and 72h (IC50) of U2OS cells was 500 mu g/ml, 476.13 + 93.3 micron and 156.61 + 40.65 micron g/ml, and thalidomide for MG-63 cells The nuclei of 500 mu g/ml, 151.05 + 8.09 mu g/ml and 94.76 + 10.52 mu g/ml.2. were stained with Hoechst-33258 after Hoechst-33258 staining. Compared with the experimental group, the nucleus of MG-63 cells in the blank control group was complete, coloured evenly, and the fluorescence was dispersed and dim; and the chromatin condensed and crinkled after the different concentration of thalidomide cells. The coloring is irregular, the nucleus can be dense and dense, or the nucleus is fragmented, the color is bright, and the cell apoptosis and crumbling nucleus fragmentation, and the positive correlation of thalidomide concentration with.3.Annexin V-FITC/PI double staining method to detect cell apoptosis: Thalidomide can induce osteosarcoma cell MG-63 apoptosis and necrosis, and the dose of thalidomide. After the treatment of MG-63 cells with different concentrations of thalidomide (0,50100 and 200 u g/ml), the apoptosis rate of each group was (7.98 + 1.26)%, (10.58 + 1.18)%, (28.74 + 6.08)% and (38 + 6.40)%.4. flow cytometry for the detection of thalidomide treatment MG-63 cell cycle changes showed that the different concentrations of thalidomide (0,50 mu g/ml, 100 u g/ml, 200 g/m) L) after treating osteosarcoma cell MG-63 cell 48h, the detection cycle of flow cytometry showed that thalidomide could block the G0/G1 phase, and the G0/G1 phase block effect increased with the dose increase, 0,50 mu g/ml, 100 u g/ml, (63.68 + 1.76)%, (71.9 + 0.83)%, (73.87 + 1.72)% and (76.37 + 1.12)%, respectively, while the ratio of S phase cells followed the concentration. Increasing and decreasing gradually, 0,50 mu g/ml, 100 mu g/ml, 200 mu g/ml (19.95 + 3.11)%, (15.08 + 3.35)%, (13.53 + 2.96)% and (12.38 + 2)%, and G2/M stage also showed a downward trend.5.JC-1 probe to detect the changes of thalidomide on mitochondrial membrane potential: salidomide can significantly reduce the mitochondrial membrane potential of MG-63 cells, different concentrations of drugs (0,50) The ratio of thalidomide to the mitochondrial membrane potential was (4.84 + 0.31)%, (7.63 + 0.94)%, (9.57 + 7.63)% and (13.62 + 5.92)% and (95.17 + 0.31)%, (95.17 + 0.31)%, (95.17 + 0.31)%, (92.37 + 4.84)%, and (7.63)%, and (7.63)%, (9.57 +)%, (9.57 +)%, and (7.63)%, respectively (4.84 + 0.31)%, (9.57 + 7.63)% and (13.62 + 5.92)%, respectively, after 24h. 3 + 4.70)%.6.DCFH-DA fluorescence probe was used to detect the intracellular reactive oxygen species of thalidomide. The effect of thalidomide on MG63 cells in the concentration range of 100ug/ml to 400ug/ml could increase the intracellular reactive oxygen level, and the concentration dependent effect (P0.05), the DCF fluorescence intensity of salidomide group (100 u g/ml, 200 Mu g/ml, 400 mu g/ml) The ratio of the normal control group was (1.26 + 0.16), (1.40 + 1.40) and (1.88 + 0.32), while the ratio of the positive control group (ROSUP) and the normal control group was (1.34 + 0.07). The active oxygen level of the thalidomide high concentration group (100 to 400 mu g/ml) and the low concentration group (12.5ug/ml to -50 Mu ml) also had significant statistical significance (P0.05).7. protein immunity The expression of apoptosis related protein BCL2, BAX, Caspase3 and Nf- kappa B protein in osteosarcoma cells was detected with different concentrations of thalidomide in osteosarcoma cells. The results showed that the anti apoptotic protein Bcl2 in osteosarcoma cells treated with different concentrations of thalidomide (0,50 mu g/ml, 100 u g/ml, 200 u g/ml) in the osteosarcoma cells. And the expression level of Nf- kappa B protein decreased, while the expression level of apoptotic protein Caspase3 and Bax increased gradually. Conclusion: Thalidomide can inhibit the proliferation and apoptosis of osteosarcoma cells MG-63 in vitro. The possible mechanism is to increase the intracellular reactive oxygen level, reduce the mitochondrial membrane potential, promote the expression of apoptotic protein Bax and Caspase3, and inhibit the resistance to withering. The expression of dead protein Bcl2 and Nf- kappa B protein suggests that the mechanism may be induced by endogenous mitochondrial apoptosis pathway.
【學(xué)位授予單位】：廣州醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R738

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本文編號：2102348