發(fā)布時(shí)間：2018-04-20 02:32

  本文選題：骨肉瘤 + PCNA��； 參考：《河北醫(yī)科大學(xué)》2015年碩士論文

【摘要】：目的:骨肉瘤是一種青少年患者最常見的骨的原發(fā)性惡性腫瘤,手術(shù)切除腫瘤是骨肉瘤綜合治療中最重要的一部分,而化療一直是最重要的輔助治療手段,化療不但能殺滅殘留或擴(kuò)散的腫瘤細(xì)胞,也對(duì)控制腫瘤復(fù)發(fā)有效。近期研究表明骨肉瘤患者治療過程中均有不同程度的耐藥。通過臨床觀察及查閱文獻(xiàn),發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致患者死亡的原因主要是肺轉(zhuǎn)移,其中耐藥的產(chǎn)生是骨肉瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要原因之一。因此,由MDR-1/P糖蛋白介導(dǎo)的多藥耐藥機(jī)制對(duì)治療效果的影響引起了廣泛關(guān)注。目前,以MDR-1/P-gp為基礎(chǔ)逆轉(zhuǎn)惡性腫瘤耐藥是目前一個(gè)研究熱點(diǎn)。P糖蛋白(P-gp)是由多重耐藥基因(MDR-1)編碼的膜糖蛋白,它可以消耗ATP將進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的藥物泵出細(xì)胞外,消除藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生抗藥性。但P-gp不是腫瘤細(xì)胞特有的表達(dá)蛋白,它在正常組織中也有不同程度的表達(dá),主要見于一些具有分泌、排泄功能的組織或器官。P-gp在病理上,可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的藥物泵出細(xì)胞外,從而介導(dǎo)腫瘤MDR的產(chǎn)生,在生理上,減少組織細(xì)胞對(duì)外源性毒物吸收,從而保護(hù)機(jī)體,這也可能是某些腫瘤最初對(duì)化療不敏感的原因。P-gp介導(dǎo)的MDR的逆轉(zhuǎn)劑是目前研究較早、研究最為廣泛及最經(jīng)為典的一種逆轉(zhuǎn)MDR的策略,一直是骨肉瘤治的研究方向之一。此外,P-gp介導(dǎo)的骨肉瘤耐藥還與MDR-1基因的表達(dá)、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路、免疫等多方面相關(guān)。因此,關(guān)于P糖蛋白在惡性腫瘤的表達(dá)研究中已趨于白熱化階段。增殖細(xì)胞核抗原(Proliferating Cell Nuclear Antigen,PCNA)主要反映細(xì)胞核內(nèi)DNA增殖情況,在DNA合成期前期和合成期大量出現(xiàn),PCNA的大量表達(dá)提示腫瘤生長(zhǎng)旺盛,一方面反映惡性程度高,一方面反映化療效果不明顯,腫瘤有死灰復(fù)燃的可能,因此可以作為判定化療療效的一個(gè)指標(biāo)。PCNA反義寡核苷酸是在基因水平通過抑制細(xì)胞核內(nèi)遺傳物質(zhì)增殖的一種最新研制的藥物,它將PCNA作為反義核酸治療的靶分子,抑制PCNA基因表達(dá),使細(xì)胞停止增殖或處于靜止期。通過反義技術(shù)抑制PCNA基因的表達(dá),顯著抑制腫瘤細(xì)胞增殖,而對(duì)正常細(xì)胞影響很小。CD34是一種粘附分子,主要在內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá),在細(xì)胞間粘附過程中發(fā)揮重要作用,是腫瘤微血管(Microvessel density,MVD)常用的標(biāo)記蛋白,通過計(jì)算MVD,可以評(píng)估腫瘤血管形成情況,同時(shí)它也對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖、分化、遷移具有重要意義。腫瘤的生長(zhǎng),轉(zhuǎn)移需要血液供應(yīng)營養(yǎng)物質(zhì)。血管是腫瘤形成一個(gè)重要原因,腫瘤血管抑制劑比較容易達(dá)到靶細(xì)胞,發(fā)揮其抗血管形成等作用,并且不易產(chǎn)生耐藥,毒性作用小,與化療藥物聯(lián)用,可以提高傳統(tǒng)化療的效果,通過血管抑制劑,抑制血管生成或促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,使轉(zhuǎn)移灶處于靜止?fàn)顟B(tài),抑制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。由于抗腫瘤血管形成基因治療不受腫瘤細(xì)胞周期的影響,故而是其他治療方案的良好補(bǔ)充。目前大量實(shí)驗(yàn)證實(shí),P糖蛋白、PCNA、CD34在人骨肉瘤中高表達(dá),且作為腫瘤細(xì)胞靶蛋白在各自腫瘤治療過程中已獲取的客觀療效,但腫瘤多藥耐藥的產(chǎn)生是否與腫瘤增殖相關(guān)?是否與血管形成有關(guān),國內(nèi)報(bào)道尚少且存在爭(zhēng)議。本研究通過選取51例人骨肉瘤標(biāo)本,按Enneking分期系統(tǒng)分為I期11例,Ⅱ期20例,Ⅲ期20例。以20例骨軟骨瘤作為對(duì)照。通過免疫組織化學(xué)染色,以P-gp、PCNA、CD34標(biāo)記的MVD分別代表腫瘤的耐藥、腫瘤的增殖及腫瘤血管形成三方面,探討P-gp蛋白在骨肉瘤中的表達(dá)及其與PCNA、CD34的相互關(guān)系及臨床指導(dǎo)意義。方法:病歷資料和腫瘤標(biāo)本均來自河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院2007年1月至2012年1月手術(shù)切除的骨肉瘤標(biāo)總共51例,其中有肺轉(zhuǎn)移者15例,無肺轉(zhuǎn)移者36例。發(fā)生在股骨者20例,脛骨18例,其他部位13例。采用免疫組化染色方法Envision兩步法測(cè)骨肉瘤中PCNA與CD34及P糖蛋白的表達(dá)。結(jié)果:PCNA蛋白陽性表達(dá)率:骨軟骨瘤組為10%(2/20);骨肉瘤組為58.9%(30/51),差異有顯著性。CD34蛋白標(biāo)記的MVD值:骨肉瘤中MVD值為53.47±6.39;骨軟骨瘤中MVD值為18.20±4.55,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。P糖蛋白陽性表達(dá)率:骨肉瘤為45.1%(23/51),骨軟骨瘤為5%(1/20)。與對(duì)照組相比,P糖蛋白、PCNA、CD34在骨肉瘤組織中的表達(dá)明顯增加,以上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。P糖蛋白的表達(dá)在骨肉瘤的Enneking、復(fù)發(fā)分期和轉(zhuǎn)移的患者中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,與性別、年齡、發(fā)病部位和腫瘤直徑差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;PCNA與骨肉瘤的Enneking分期、肺轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和腫瘤直徑差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,與性別、年齡、發(fā)病部位差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;CD34標(biāo)記的MVD與Enneking分級(jí)及腫瘤直徑相關(guān),而與性別、年齡、發(fā)病部位、肺轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)無關(guān)。Spearman等級(jí)相關(guān)分析顯示P糖蛋白表達(dá)強(qiáng)度與PCNA蛋白表達(dá)強(qiáng)度呈顯著正相關(guān),R=0.581,P0.05,P糖蛋白與CD34標(biāo)記的MVD之間相關(guān)無顯著性。結(jié)論:P糖蛋白雖然不是骨肉瘤腫瘤特異性表達(dá)的蛋白,但惡性腫瘤其表達(dá)明顯上調(diào),但仍可作為一個(gè)判斷腫瘤性質(zhì)的指標(biāo),而且可以評(píng)估為患者的預(yù)后,為臨床醫(yī)師制合理治療方案提供一個(gè)依據(jù)。PCNA可以獨(dú)立作為判斷骨肉瘤患者預(yù)后的指標(biāo),與P糖蛋白聯(lián)合應(yīng)用可能會(huì)做出更準(zhǔn)確的評(píng)估,為臨床指導(dǎo)用藥提供依據(jù)。幾乎所有骨肉瘤組織CD34均有陽性表達(dá),意味著惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展與血管形成密切相關(guān)。但其與P-gp表達(dá)無相關(guān)性。MVD可以作為評(píng)估患者預(yù)后的獨(dú)立因素,為臨床指導(dǎo)用藥,腫瘤的耐藥可能與血管的形成無關(guān),或者需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。骨肉瘤治療過程中產(chǎn)生耐藥,到目前為止是一個(gè)沒有得到解決的臨床難題,對(duì)耐藥機(jī)制的深刻理解深入研究非常重要,只有經(jīng)多方面的綜合治療,才有可能逆轉(zhuǎn)耐藥,提高患者生存期。
[Abstract]:P - glycoprotein ( P - gp ) is one of the most important factors in the treatment of osteosarcoma . The expression of P - glycoprotein , PCNA , CD34 in osteosarcoma and its relationship with PCNA and CD34 were studied . There was no significant difference between the expression of P glycoprotein , PCNA and CD34 in osteosarcoma .

【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R738.1

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1775872