本文選題：心臟移植　切入點(diǎn)：移植排斥反應(yīng)　出處：《華中科技大學(xué)》2015年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：第一部分 IRF4-BATF敲除小鼠在小鼠器官移植中的保護(hù)作用 IRF4-BATF是最近發(fā)現(xiàn)的效應(yīng)性T細(xì)胞重要的轉(zhuǎn)錄因子,其在T細(xì)胞的分化中發(fā)揮著重要作用,然而其在急性排斥反應(yīng)和記憶性排斥反應(yīng)中的作用尚不明確。本部分使用了IRF4和BATF的多種工具小鼠,使用小鼠皮膚移植、異位心臟移植和皮膚-心臟移植的模型,探討了其在T細(xì)胞介導(dǎo)的急性和記憶性移植排斥反應(yīng)中的作用。研究發(fā)現(xiàn),IRF4和BATF在移植物局部特異性的高表達(dá),敲除IRF4將顯著延長(zhǎng)心臟移植物的生存期,抑制效應(yīng)性T細(xì)胞的遷移、分泌和殺傷功能；此外,IRF4敲除也保護(hù)記憶性移植排斥反應(yīng)中移植物生存期。 第二部分 IRF4通過直接和間接機(jī)制調(diào)控PD-1的表達(dá)而保護(hù)心臟移植 第一部分研究發(fā)現(xiàn)了,RF4在T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)中的重要作用。為了研究其機(jī)制,該部分將從T細(xì)胞的代謝轉(zhuǎn)換、表觀遺傳學(xué)轉(zhuǎn)換及共刺激和共抑制受體轉(zhuǎn)換研究IRF4在T細(xì)胞功能中的作用。研究發(fā)現(xiàn)IRF4缺失影響T細(xì)胞代謝相關(guān)分子的表達(dá),促進(jìn)共抑制受體的表達(dá),其中PD-1的蛋白和mRNA表達(dá)水平均顯著增加,通過逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)染、CHIP-PCR和熒光報(bào)告基因檢測(cè)系統(tǒng)的研究,發(fā)現(xiàn)IRF4抗原通過直接結(jié)合PD-1上游的啟動(dòng)子,抑制PD-1的表達(dá),突變相應(yīng)的結(jié)合位點(diǎn)將使IRF4失去對(duì)PD-1的抑制作用。
[Abstract]:Part one. Protective effect of IRF4-BATF knockout mice on Organ Transplantation in mice. IRF4-BATF is an important transcription factor of effectual T cells, which plays an important role in the differentiation of T cells. However, its role in acute rejection and memory rejection is unclear. This section uses IRF4 and BATF tools to model skin transplantation, heterotopic heart transplantation and skin-heart transplantation. To investigate its role in acute and memory allograft rejection mediated by T cells, it was found that IRF4 and BATF were highly expressed in grafts. Knockout of IRF4 could significantly prolong the survival of cardiac grafts. In addition, IRF4 knockout also protected graft survival in memory rejection. Part two. IRF4 protects heart transplantation by regulating the expression of PD-1 through direct and indirect mechanisms. In the first part, we found that RF4 plays an important role in T cell mediated rejection. In order to study its mechanism, this part will be transformed from T cell metabolism. Study on the role of IRF4 in the function of T cells by epigenetic transformation, costimulation and co-inhibition receptor conversion. It was found that IRF4 deletion affects the expression of metabolism-related molecules in T cells and promotes the expression of co-inhibitory receptors. The expression level of PD-1 protein and mRNA increased significantly. By retrovirus transfection of PD-1 and fluorescence reporter gene detection system, it was found that IRF4 antigen inhibited the expression of PD-1 by directly binding to the upstream promoter of PD-1. The corresponding binding site of mutation will make IRF4 lose its inhibitory effect on PD-1.
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R654.2

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本文編號(hào)：1557403