本文關(guān)鍵詞： 骨質(zhì)疏松 骨折 局部用藥 雙膦酸鹽 膠原蛋白 骨愈合 骨重塑　出處：《河北醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：骨質(zhì)疏松癥是老年患者的一種常見疾病,老年骨質(zhì)疏松性骨折多見于絕經(jīng)后女性患者,其治療常常由于患者骨量的減少,使得內(nèi)固定物的治療效果不甚理想,經(jīng)常導(dǎo)致內(nèi)固定的失敗或者骨折不愈合�？梢苑譃樵l(fā)性和自發(fā)性骨質(zhì)疏松,隨著人口壽命的增加,原發(fā)性骨質(zhì)疏松發(fā)生率在逐年增多。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松包括內(nèi)分泌疾病、腎臟疾病、藥物、以及多發(fā)性骨髓瘤等。骨質(zhì)疏松后很容易發(fā)生骨折,由于骨折早期骨組織的高轉(zhuǎn)化率,再加上患肢不負(fù)重,很容易造成生成的骨痂發(fā)生分解代謝,使得骨折處原本并不多骨痂不能形成骨橋,造成骨折不愈合。骨折不愈合是其最常見的并發(fā)癥之一,骨質(zhì)疏松性骨折不愈合不僅導(dǎo)致勞動能力的喪失,給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),同時由于中老年患者體質(zhì)較弱,常常也會導(dǎo)致較高的死亡率。如何減少骨折不愈合的發(fā)生率,積極預(yù)防和治療是關(guān)鍵。治療措施包括藥物治療和骨移植等,手術(shù)治療包括自體骨移植、同種異體骨移植、包含或者不包含合成因子的替代材料等;藥物治療包括能夠影響骨質(zhì)代謝的藥物,如雙膦酸鹽、降鈣素、甲狀旁腺激素、鈣制劑、胰島素及其類似物等。雙膦酸鹽作為一種骨吸收抑制劑,主要通過在骨折早期抑制破骨細(xì)胞向骨基質(zhì)的吸附來改變骨吸收和骨形成的平衡;還可以通過影響纖維母細(xì)胞、成骨細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移與分化來發(fā)揮作用。臨床上主要分為含氮和不含氮兩種,伊班膦酸鈉(還包括阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉等)屬于前者,將第二代產(chǎn)品中氨基的氫取代以飽和烴鏈或咪唑環(huán),使側(cè)鏈長度達(dá)到最佳,進(jìn)而使伊班膦酸鈉有極強(qiáng)的抗骨質(zhì)吸收能力。主要用于治療惡性腫瘤以及骨代謝性疾病如骨質(zhì)疏松或者骨質(zhì)疏松相關(guān)疾病如椎間盤蛻變等、Paget病以及惡性腫瘤的高鈣血癥。伊班膦酸鈉是目前吸收率最高的雙膦酸鹽藥物,最直接的用藥途徑是靜脈應(yīng)用,但系統(tǒng)性用藥常造成許多副作用包括胃腸道并發(fā)癥、肌肉骨骼痛及頜骨壞死,近年來也有關(guān)于雙膦酸鹽導(dǎo)致非典型脆性骨折的報(bào)道,特別是口服阿侖膦酸鈉的患者中出現(xiàn)股骨非典型脆性骨折。為了避免這些系統(tǒng)性并發(fā)癥,我們局部應(yīng)用伊班磷酸鈉明膠海綿有效促進(jìn)兔子的骨折愈合。局部用藥可以作為雙磷酸鹽治療骨質(zhì)疏松性骨折不愈合的一個發(fā)展發(fā)向,主要報(bào)道集中在假體表面的應(yīng)用。膠原是一種主要的結(jié)構(gòu)蛋白,肌腱中90%的細(xì)胞外蛋白,皮膚組織中50%都是膠原蛋白。它由3條多肽鏈組成,廣泛分布于人體各組織器官中,以結(jié)締組織含量最高,其中在骨科領(lǐng)域以Ⅰ型(真皮、肌腱、骨)、Ⅱ型膠原蛋白(透明軟骨)的研究最為廣泛。外源性膠原蛋白有著較好的生物學(xué)性能,如生物可降解性、細(xì)胞適應(yīng)性、生物相容性、促進(jìn)細(xì)胞增殖和加速血小板凝聚等,使其從眾多生物材料中脫穎而出。本實(shí)驗(yàn)旨在研究在最佳劑量下,相比較系統(tǒng)給藥,復(fù)合伊班膦酸鈉的膠原蛋白能否有效促進(jìn)去勢大鼠骨質(zhì)疏松性骨折的愈合,觀察最終結(jié)果,從而指導(dǎo)臨床上骨質(zhì)疏松性骨折的治療。第一部分去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松模型的建立目的:確定大鼠骨質(zhì)疏松模型是否成功建立,以判斷其能否作為一個合格模型模擬絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松性骨折,從而探究骨質(zhì)疏松性骨折的形成、治療以及轉(zhuǎn)歸。方法:選取132只雌性3月齡sd大鼠,適應(yīng)環(huán)境一周后,其中模型組12只,6只沿恥骨聯(lián)合上方1-1.5cm行腹側(cè)正中縱切口行去勢手術(shù),正常飼養(yǎng)三個月,觀察不同組別大鼠的基本狀態(tài),記錄大鼠去卵巢后體重變化、卵巢組織病理學(xué)染色(he染色)、骨密度等指標(biāo),來確認(rèn)骨質(zhì)疏松模型造模成功。通過應(yīng)用qct(量化ct)來明確股骨遠(yuǎn)端松質(zhì)骨來確定骨密度變化,以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式表示,所有標(biāo)本均以同一方向放置。結(jié)果:he染色能清晰辨認(rèn)卵巢組織中黃體以及卵泡的形成,確定卵巢切除成功。大鼠體重在去卵巢后,去卵巢組體重明顯大于正常組(p0.05)。qct結(jié)果顯示與對照組相比,去卵巢實(shí)驗(yàn)組術(shù)后三個月股骨遠(yuǎn)端松質(zhì)骨骨密度顯著降低(p0.05)。第二部分神探討不同劑量伊班膦酸鈉復(fù)合膠原蛋白海綿局部應(yīng)用脛骨骨膜反應(yīng)實(shí)驗(yàn)?zāi)康?針對抗吸收藥伊班膦酸鈉(雙膦酸鹽)的局部用藥,探索不同劑量(低劑量、中劑量、高劑量)伊班膦酸鈉復(fù)合膠原蛋白海綿植入于大鼠脛骨后,對脛骨骨膜損傷的刺激作用,確定用藥的最佳劑量,從而指導(dǎo)下一步試驗(yàn)的進(jìn)行方法:取去雌性正常大鼠,正常飼養(yǎng)三個月后,手術(shù)刀刮脛骨中段,造成損傷,將大鼠平均分為5組(n=12):假手術(shù)組(sham)、膠原蛋白海綿組(cs)、小劑量伊班膦酸鈉+膠原蛋白海綿組(sib+cs,0.004mgib)、中劑量伊班膦酸鈉+膠原蛋白海綿組(mib+cs,0.04mgib)和大劑量伊班膦酸鈉+膠原蛋白海綿組(lib+cs,0.4mgib),分別置入骨膜損傷處,正常觀察兩周后處死大鼠,通過影像學(xué)及組織病理學(xué)觀測,明確破骨細(xì)胞受抑制情況,確定伊班膦酸鈉的最佳用藥劑量,為下一步實(shí)驗(yàn)做準(zhǔn)備。結(jié)果:在局部植入處有隆起,骨皮質(zhì)明顯增厚,骨干明顯增粗,考慮為不成熟新生的網(wǎng)織骨,而尤以高劑量組最為明顯;trap染色顯示破骨細(xì)胞抑制作用各有差異,破骨細(xì)胞數(shù)目在中劑量組最少,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,中劑量組確定為最佳的給藥濃度,對破骨細(xì)胞地抑制作用最強(qiáng)。針對抗吸收藥伊班膦酸鈉(雙膦酸鹽)的局部用藥,我們將中劑量作為下一部分實(shí)驗(yàn)的選用標(biāo)準(zhǔn)。第三部分神局部應(yīng)用伊班膦酸鈉復(fù)合膠原蛋白海綿治療去勢大鼠股骨骨折目的:針對抗吸收藥伊班膦酸鈉(雙膦酸鹽)的局部用藥,探索局部應(yīng)用伊班膦酸鈉復(fù)合膠原蛋白海綿,對骨質(zhì)疏松性股骨骨折愈合、重塑的作用。方法:取去卵巢大鼠和正常大鼠,正常飼養(yǎng)三個月后,經(jīng)外側(cè)入路行右股骨開放骨折手術(shù),給予克氏針固定,各組分別接受生理鹽水和藥物注射或局部應(yīng)用,分為sham組、control組、膠原蛋白海綿組(cs)、伊班膦酸鈉組皮下注射(150μg/kg;cs+ib)、伊班膦酸鈉+膠原蛋白海綿組(ib/cs)以膠原蛋白海綿為載體置入骨折局部,正常飼養(yǎng)三個月,分4周、12周處死,通過影像學(xué)、生物力學(xué)、microct、組織病理學(xué)、血清學(xué)手段來對各組骨折愈合情況進(jìn)行評估。結(jié)果:去卵巢大鼠模型在4周時,骨折的愈合受到嚴(yán)重的影響,膠原蛋白與伊班膦酸鈉均能不同程度的促進(jìn)早期骨痂的生成。與骨質(zhì)疏松對照組模型、系統(tǒng)性用藥相比,局部用藥組能夠有效提高骨痂的含量、增加骨組織抗外力的能力。12周時,局部用藥組的結(jié)構(gòu)力學(xué)特性諸如彈性模量降低,但是骨組織的微結(jié)構(gòu)指標(biāo)諸如骨體積分?jǐn)?shù)、骨小梁厚度以及骨小梁連接度等指標(biāo)均較系統(tǒng)性給藥組有上升。局部給藥組可能藥物能夠更多的與暴露的骨表面相結(jié)合,也減少了藥物在循環(huán)過程中的丟失,故其促進(jìn)骨折愈合以及軟骨內(nèi)成骨的能力明顯高于系統(tǒng)性用藥組。對骨重塑的抑制作用,要強(qiáng)于系統(tǒng)性用藥組,但是兩者之間并不存在顯著差異。4周時,CTX水平在IB治療組尤其是局部用藥組顯著降低,12周時CTX水平CS+IB與CS/IB差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;PINP水平則是在4周時CS、IB+CS、IB/CS較OVX組有升高均有不同程度升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。12周時去卵巢大鼠PINP水平基本一致,均高于Sham組。并通過影像學(xué)、生物力學(xué)、Micro-CT、病理學(xué)以及血清學(xué)研究證實(shí),局部應(yīng)用伊班膦酸鈉能夠有效提高早期骨痂的形成,骨組織的生物力學(xué)性能以及微結(jié)構(gòu)。晚期對骨痂重塑的輕度抑制,不會導(dǎo)致骨組織抗外力特性下降,結(jié)構(gòu)性生物力學(xué)性能仍然是提高的。結(jié)論:1經(jīng)過三個月的飼養(yǎng),去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松模型造模成功,能夠模擬絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松的高轉(zhuǎn)化狀態(tài)。2經(jīng)過脛骨骨膜反應(yīng)實(shí)驗(yàn),證實(shí)中等劑量的伊班膦酸鈉是最佳的促進(jìn)骨折愈合的劑量。3局部應(yīng)用伊班膦酸鈉能夠顯著提高骨質(zhì)疏松性骨折愈合的速度,防止骨折不愈合的發(fā)生。使得其臨床應(yīng)用成為可能。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R683;R580

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