本文關(guān)鍵詞：靶向臨床試驗設(shè)計性能評價及效應(yīng)大小估計研究

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【摘要】：研究背景和目的 在過去的幾十年里,疾病發(fā)生發(fā)展的分子機制研究取得了積極的進(jìn)展,分子靶點和靶向治療藥物相伴互隨,靶向治療藥物的研發(fā)成為醫(yī)藥研究領(lǐng)域中的重要方向。但是,具有較好療效的靶向治療藥物還不能滿足實際的需要。特別是隨著人類基因組計劃的完成,針對靶向治療藥物的靶向臨床試驗呈快速增長趨勢。如何合理設(shè)計和評估靶向臨床試驗是靶向治療藥物研發(fā)的關(guān)鍵。 根據(jù)是否將研究藥物藥理學(xué)治療靶點作為靶向臨床試驗的納入和排除標(biāo)準(zhǔn),靶向臨床試驗常用的臨床試驗設(shè)計方法有三種,分別是富集設(shè)計、全隨機設(shè)計以及策略隨機設(shè)計。目前國內(nèi)外對靶向臨床試驗設(shè)計方法的統(tǒng)計學(xué)性能模擬研究主要基于終點指標(biāo)為連續(xù)型變量及兩分類變量的情形。然而,靶向臨床試驗大部分是針對腫瘤的研究,其常用的主要臨床終點指標(biāo)通常并不是定量資料或兩分類資料,而是無進(jìn)展生存時間(PFS)、總生存時間(OS)等生存時間資料。由于生存時間資料可能存在截尾數(shù)據(jù)的特殊性,在以生存時間作為終點指標(biāo)的臨床試驗中,不同設(shè)計方法的統(tǒng)計性能如何不得而知。本研究針對存在截尾數(shù)據(jù)的生存時間資料對三種常用的靶向臨床試驗設(shè)計方法進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)性能模擬比較研究,評估各種設(shè)計方法的統(tǒng)計學(xué)效能,為更好的進(jìn)行靶向臨床試驗提供設(shè)計選擇依據(jù)。 另外,對于富集設(shè)計靶向臨床試驗,由于疾病標(biāo)靶診斷技術(shù)的不完善,很難獲得100%的陽性預(yù)測值,因此無法保證入組到靶向臨床試驗中的受試者都具有該種疾病標(biāo)靶,其中一些實際不具有該疾病標(biāo)靶的受試者可能被錯誤的檢測為陽性,致使入組病人中存在假陽性的現(xiàn)象。假設(shè)試驗終點指標(biāo)為定量資料。顯然,按傳統(tǒng)方法得到的兩組樣本間均數(shù)差值E(YT-TC)=Y(μT+-μc+)+(1-γ)(μT--μc-)由兩部分組成(μi+、μi-分別表示在試驗組和對照組中真正擁有疾病標(biāo)靶和不具有疾病標(biāo)靶受試者的效應(yīng)大小(i=T,C),Y表示診斷陽性預(yù)測值)：一是標(biāo)靶檢測為陽性且為真陽性的受試者的效應(yīng)；二是檢測為陽性但實際為陰性的受試者的效應(yīng)。如果假設(shè)靶向治療對靶點陰性患者的療效低于對靶點陽性患者的療效,則可以認(rèn)為按常規(guī)方法獲得的靶向臨床試驗的處理效應(yīng)低估了真標(biāo)靶病人的實際效應(yīng),從而產(chǎn)生了效應(yīng)估計的偏倚。如何校正疾病標(biāo)靶診斷方法的不準(zhǔn)確性對靶向臨床試驗結(jié)果的影響,劉仁沛提出了一種基于EM算法聯(lián)合參數(shù)Bootstrap重抽樣過程的方法。本文將模擬研究劉仁沛等提出的基于EM算法聯(lián)合Bootstrap重抽樣技術(shù)的方法對校正富集設(shè)計靶向臨床試驗效應(yīng)估計偏倚的統(tǒng)計學(xué)性能,比較該方法與傳統(tǒng)方法所獲得的相對偏倚度及其95%CI的覆蓋率,驗證該方法的可行性及可能的適用條件。 研究方法 利用SAS9.2統(tǒng)計分析系統(tǒng)借助Monte Carlo模擬技術(shù),在預(yù)先設(shè)定診斷方法靈敏度及特異度、截尾數(shù)據(jù)比例、生存時間服從分布類型等模擬條件下,對三種常用的靶向臨床試驗設(shè)計方法的樣本量與把握度之間的關(guān)系進(jìn)行模擬研究。另外,模擬比較劉仁沛等提出的基于EM算法聯(lián)合Bootstrap重抽樣技術(shù)的方法與傳統(tǒng)方法所獲得的富集設(shè)計靶向臨床試驗效應(yīng)估計值的相對偏倚度及其95%可信區(qū)間的覆蓋率。具體過程如下： 模擬研究三種常用的靶向臨床試驗設(shè)計方法在不同情況下隨機分配樣本量與把握度之間的關(guān)系的具體實施步驟為：第一步,設(shè)定參數(shù)值及模擬數(shù)據(jù)分布類型；第二步,通過模擬迭代的方式估算選定分布類型不同參數(shù)條件下截尾數(shù)據(jù)服從均勻分布的參數(shù)值；第三步,按照設(shè)定參數(shù)值及模擬數(shù)據(jù)分布類型產(chǎn)生2000個存在截尾數(shù)據(jù)的生存時間資料的隨機樣本；第四步,通過log-rank檢驗計算不同設(shè)計方法不同隨機分配樣本量取雙側(cè)檢驗水準(zhǔn)α=0.05的每一種情況下拒絕無效假設(shè)的比例,即把握度。本研究以相同設(shè)定條件下把握度的大小作為統(tǒng)計學(xué)性能的判定指標(biāo),把握度越大,則認(rèn)為統(tǒng)計學(xué)性能越好。 當(dāng)模擬研究富集設(shè)計所需待篩查樣本量與把握度之間的關(guān)系時,其模擬試驗基本步驟的不同之處為：在實施以上步驟之前,需以P+λsens+(1-P+)(1-λspec)的值作為參數(shù)值產(chǎn)生一組服從伯努利分布的隨機樣本,其中nse表示待篩查樣本量,值等于1的隨機數(shù)個數(shù)表示隨機分配樣本量。然后,按照以上步驟進(jìn)行模擬研究。 模擬研究劉仁沛等提出的基于EM算法聯(lián)合Bootstrap重抽樣技術(shù)的方法的統(tǒng)計學(xué)性能的具體實施步驟如下：第一步,設(shè)定診斷方法陽性預(yù)測值、靶向陽性病人及靶點陰性病人分別接受靶點治療及對照治療所獲得的效應(yīng)均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差等參數(shù)值；第二步,以診斷方法的陽性預(yù)測值PV+作為伯努利分布的參數(shù)值產(chǎn)生一個隨機變量Xi,0代表該病人無該疾病標(biāo)靶,1代表該病人有該疾病標(biāo)靶,然后按照1：1的比例隨機分配到試驗組或?qū)φ战M中；第三步,在對照組和試驗組中根據(jù)病人疾病靶點真實情況按照事先規(guī)定好的參數(shù)值產(chǎn)生服從正態(tài)分布的隨機數(shù)據(jù)；第四步,分別根據(jù)EM算法聯(lián)合Bootstrap重抽樣技術(shù)的方法和傳統(tǒng)方法估算靶陽性的真實效應(yīng)值及其95%可信區(qū)間；第五步,重復(fù)以上步驟2000次,分別計算按EM算法聯(lián)合Bootstrap重抽樣技術(shù)的方法和傳統(tǒng)方法獲得的真陽性病人效應(yīng)估計值的相對偏倚度及其95%可信區(qū)間覆蓋率。 研究結(jié)果 三種常用的靶向臨床試驗設(shè)計方法在不同情況下隨機分配樣本量與把握度之間關(guān)系的模擬研究結(jié)果：第一種情況下,當(dāng)靶點陰性病人接受試驗藥物治療的死亡風(fēng)險與接受對照藥物治療的死亡風(fēng)險比例RR=0.5時,全隨機設(shè)計與富集設(shè)計在相同隨機分配樣本量情況下獲得的把握度基本相同,策略隨機設(shè)計獲得的把握度最低。然而,在把握度相同的條件下,富集設(shè)計需要的待篩查樣本量比全隨機設(shè)計要大。第二種情況下,當(dāng)靶點陰性病人接受試驗藥物治療的死亡風(fēng)險與接受對照藥物治療的死亡風(fēng)險比例RR=0.75時,若隨機分配樣本量相同,富集設(shè)計獲得最大的把握度,其次是全隨機設(shè)計,最后是策略隨機設(shè)計。在該種情況下,富集設(shè)計僅僅選取了獲益最大的那部分受試者,即靶陽性病人,獲得了最佳的統(tǒng)計性能,但是卻忽略了試驗藥物對靶陰性病人的療效。而且,在把握度相同的條件下,其需要的篩查樣本量也比全隨機設(shè)計大。第三種情況下,當(dāng)靶點陰性病人接受試驗藥物治療的死亡風(fēng)險與接受對照藥物治療的死亡風(fēng)險比例RR=1時,得到的模擬結(jié)果與第二種情況下得到的模擬結(jié)果相似,在隨機分配樣本量相同的條件下,富集設(shè)計取得最大的把握度,其后是全隨機設(shè)計及策略隨機設(shè)計。不同的是,為獲得相同的把握度,富集設(shè)計需要的篩查樣本量比全隨機設(shè)計小。第四種情況下,當(dāng)靶點陰性病人接受試驗藥物治療的死亡風(fēng)險與接受對照藥物治療的死亡風(fēng)險比例RR=2時,富集設(shè)計在隨機分配樣本量相同的條件下取得把握度仍然最大,其次是策略隨機設(shè)計,最后是全隨機設(shè)計。這也是唯一一種策略隨機設(shè)計在樣本量相同的情況下取得的把握度大于全隨機設(shè)計的情況。 基于EM算法聯(lián)合Bootstrap重抽樣技術(shù)的方法的統(tǒng)計學(xué)性能模擬研究結(jié)果：(1)效應(yīng)估計值相對偏倚度：由EM算法聯(lián)合Bootstrap重抽樣技術(shù)的方法計算得到的真陽性病人效應(yīng)估計值的相對偏倚度隨著PV+、μT+及n的增大而減小,隨σ的增大而增大。只有當(dāng)PV+、μT+及n較大且σ較小的情況下,通過該方法獲得的效應(yīng)估計值的相對偏倚度才可能達(dá)到理想的要求。例如,當(dāng)μT+=120時,不論n、PV+、σ取值為多少,相對偏倚度的絕對值都大于1%。當(dāng)n=100、PV+=0.7、σ=20且μT+=120時,相對偏倚度的絕對值達(dá)到最大值,約等于14.8%。另外,通過傳統(tǒng)方法估算得到的真陽性病人處理效應(yīng)估計值的相對偏倚度都在(1-PV+)×μT-左右輕微波動。(2)效應(yīng)估計值95%可信區(qū)間覆蓋率：由EM算法聯(lián)合Bootstrap重抽樣技術(shù)的方法計算得到的真陽性病人效應(yīng)估計值的95%可信區(qū)間覆蓋率受μμT+、PV+及σ的影響較大。覆蓋率隨6的增大而越遠(yuǎn)離95%,隨PV+的增大而越接近95%。同時,其隨μμT+的變化規(guī)律則較為復(fù)雜,在σ確定的情況下,可以將覆蓋率隨μT+的變化規(guī)律概括為：存在兩個值a和b,假設(shè)ba,當(dāng)μT+a時,隨μT+的增大覆蓋率越遠(yuǎn)離95%；當(dāng)aμT+b時,隨μT+的增大覆蓋率越接近95%；當(dāng)μT+b時,隨μT+的增大覆蓋率總在95%左右輕微波動。例如,設(shè)定n=200、PV+=0.7、σ=20,當(dāng)μT+=130時,覆蓋率取得最小值57.05%,當(dāng)μT=120時,覆蓋率等于65.35%,當(dāng)μT+≥140時,覆蓋率取值大于57.05%,且隨μT+的增大而增大。覆蓋率與n的關(guān)系則不明顯。另外,通過傳統(tǒng)方法估算得到的真陽性病人處理效應(yīng)估計值的95%可信區(qū)間覆蓋率在μT+較大時幾乎等于0,隨著μT+及n的減小或σ及PV+的增大,其值越接近95%,當(dāng)n=100、PV+=0.9、σ=20、μT+=120時其覆蓋率獲得最大值87.25%。 綜合效應(yīng)估計值相對偏倚度及其95%可信區(qū)間覆蓋率進(jìn)行考慮,只有當(dāng)σ較小且μT+較大的情況下,EM算法聯(lián)合Bootstrap重抽樣技術(shù)的方法才可以較為準(zhǔn)確的得到富集設(shè)計靶向臨床試驗真陽性病人的效應(yīng)估計值。而臨床實踐中的情況不可能局限于這一苛刻的要求,因此,該方法無法獲得較小的相對偏倚度及滿意的95%可信區(qū)間覆蓋率,同樣不能準(zhǔn)確估計真實處理效應(yīng)值,難以滿足實際分析的需要。 研究結(jié)論 當(dāng)有足夠的證據(jù)表明靶向治療藥物的療效與其治療靶點之間有明確的相互作用關(guān)系且擁有可靠的靶點檢測方法時,我們建議采用富集設(shè)計。如果不存在可靠的靶點檢測方法或不能確定靶向治療藥物是否對無靶點病人有效時,建議采用全隨機設(shè)計。 EM算法聯(lián)合Bootstrap重抽樣過程的方法并不能很好的解決富集設(shè)計靶向臨床試驗中存在的效應(yīng)估計偏倚問題,現(xiàn)實中還需寄希望于通過提高靶點診斷方法性能的途徑來減小偏倚。在還沒有高效性能的靶點診斷方法出現(xiàn)的前提下,必須積極探討另外的解決方法。好在這種偏倚是對真實效應(yīng)的低估,雖然潛在降低了發(fā)現(xiàn)對真陽性病人有效的靶向藥物的可能性,但從某種意義上講更有利于保護(hù)病人權(quán)益。
【關(guān)鍵詞】：靶向臨床試驗 生存時間資料 偏倚 EM算法 Bootstrap重抽樣
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R311
【目錄】：

• 摘要3-9
• ABSTRACT9-18
• 前言18-22
• 第1章 靶向臨床試驗的三種常用設(shè)計方法22-28
• 1.1 全隨機設(shè)計22-24
• 1.2 富集設(shè)計24-25
• 1.3 策略隨機設(shè)計25-28
• 第2章 生存時間數(shù)據(jù)幾種常見分布28-36
• 2.1 指數(shù)分布28-29
• 2.2 Weibull分布29-30
• 2.3 Gompertz分布30-32
• 2.4 Gamma分布32-33
• 2.5 對數(shù)正態(tài)分布33-36
• 第3章 幾種靶向臨床試驗設(shè)計方法統(tǒng)計學(xué)性能的Monte Carlo模擬比較36-52
• 3.1 模擬假設(shè)36-37
• 3.2 存在截尾的生存時間隨機數(shù)的產(chǎn)生37-38
• 3.3 模擬步驟38-42
• 3.4 模擬結(jié)果42-50
• 3.5 討論50-52
• 第4章 富集設(shè)計靶向臨床試驗效應(yīng)估計偏倚及校正52-70
• 4.1 基于EM算法聯(lián)合Bootstrap重抽樣技術(shù)進(jìn)行處理效應(yīng)估計的方法介紹52-55
• 4.2 Monte Carlo模擬研究55-58
• 4.3 模擬結(jié)果58-66
• 4.4 討論66-70
• 參考文獻(xiàn)70-76
• 附錄76-78
• 攻讀學(xué)位期間的成果78-79
• 致謝79-80

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本文編號：955070