本文關(guān)鍵詞：甲型流感病毒M2質(zhì)子通道質(zhì)子傳導(dǎo)機理的分子動力學(xué)模擬

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【摘要】：流行性感冒（簡稱流感）是由流感病毒引起的急性呼吸道感染，目前每次流感大爆發(fā)均在人群中有著顯著的發(fā)病率和一定的致死率，令人聞之色變。其中，甲型流感病毒引起了人們的廣泛注意，這是因為它不再僅僅對禽和家畜養(yǎng)殖業(yè)帶來重大災(zāi)難，更會感染人類，嚴(yán)重危害了公共健康。一般來說，不同的流感病毒只能寄生于各自特定的宿主細(xì)胞，這就意味著禽流感、豬流感是無法感染人類的。然而由于甲型流感病毒具有很強的突變能力，其基因的變異使其突破了物種間自然屏障從而能夠感染人類。更令人恐懼的是由于其突變能力強，不斷更新變異的甲型流感病毒已經(jīng)產(chǎn)生了對現(xiàn)有常用藥物的抗藥性。由于缺乏有效的防疫和治療手段，使得人們對甲型流感病毒的頻頻爆發(fā)頗為關(guān)注。 M2蛋白是甲型流感病毒上高度保守的跨膜蛋白，其作用主要是引導(dǎo)質(zhì)子進(jìn)入病毒內(nèi)部，酸化病毒內(nèi)部環(huán)境，從而使病毒釋放遺傳物質(zhì)至宿主細(xì)胞，指導(dǎo)宿主細(xì)胞中病毒的裝配。由于其在甲型流感病毒的不同亞型間都具有高度的同源相似性，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于甲型流感病毒的檢測中。甲型流感病毒M2蛋白在病毒復(fù)制的過程中起到非常關(guān)鍵的作用，通過阻斷M2蛋白的質(zhì)子通道活性的方法，能在病毒感染早期有效控制其復(fù)制。因此M2蛋白現(xiàn)已成為抗甲型流感病毒的藥物靶點，所以對M2蛋白的研究將為人類深入開展針對研究抗流感病毒的研究提供理論支持與解釋。 分子動力學(xué)模擬是目前常用的計算模擬方法，其主要理論是分別對體系中各個粒子進(jìn)行限制，對每個粒子求解經(jīng)典牛頓運動方程，，得到每個粒子在各個時刻的三維坐標(biāo)和其速度信息，最后通過統(tǒng)計物理方法得到宏觀體系的動力學(xué)和熱力學(xué)性質(zhì)。生物大分子體系是分子動力學(xué)模擬方法所適用且廣泛研究的對象，根據(jù)分子動力學(xué)模擬結(jié)果，我們可以得到生物大分子的構(gòu)象變化信息以及其熱力學(xué)、動力學(xué)性質(zhì)。 我們采用分子動力學(xué)模擬手段研究了實驗上最新報道的兩個M2結(jié)構(gòu)：2L0J和3LBW。為了探究甲型流感病毒中M2蛋白的結(jié)構(gòu)性質(zhì)和其質(zhì)子傳遞的機理，我們針對每個結(jié)構(gòu)分別構(gòu)造了三種不同的質(zhì)子化狀態(tài)，即不斷增加將被質(zhì)子化的37位組氨酸的側(cè)鏈上氫原子的個數(shù)，創(chuàng)新地將原本復(fù)雜的質(zhì)子通道開啟關(guān)閉過程簡化為不同質(zhì)子化狀態(tài)下M2蛋白結(jié)構(gòu)問題，然后將每個系統(tǒng)都進(jìn)行了50ns的分子動力學(xué)模擬以分析其結(jié)構(gòu)變化、通道半徑變化、通道內(nèi)水分子的分布情況以及通道內(nèi)水分子通過的自由能。 根據(jù)RMSD的計算結(jié)果可看出，與2L0J相比，由于3LBW缺少M2蛋白上的包膜內(nèi)區(qū)域，這就導(dǎo)致3LBW的結(jié)構(gòu)在模擬中與原結(jié)構(gòu)偏差很大，說明包膜內(nèi)區(qū)域?qū)τ诜�(wěn)定M2蛋白起重要作用。另外，當(dāng)更多His-37側(cè)鏈被質(zhì)子化時，3LBW會變得不穩(wěn)定，其螺旋骨架甚至發(fā)生較大的彎折，這說明高度質(zhì)子化狀態(tài)下體系不穩(wěn)定，由于通道在高度質(zhì)子化狀態(tài)下開啟，由此可推測通道開啟的狀態(tài)或許是不穩(wěn)定的。由通道半徑的分析可知3LBW會對不同質(zhì)子化狀態(tài)有所響應(yīng)，即隨著質(zhì)子化狀態(tài)的增加，通道N端愈發(fā)收縮，其C端則變得擴大，從而打開通道。然而2L0J的通道半徑并沒有如此大的差異，再次說明了C端的存在可以穩(wěn)定M2體系。由于M2通道N端處于關(guān)閉狀態(tài)，通道中不可能有連續(xù)水鏈的存在，因此本文中的模擬結(jié)果與連續(xù)水鏈模型不符合。對于水分子通過通道的自由能計算也同樣表明通道中不能驗證連續(xù)水鏈模型，從而本文通過分子動力學(xué)模擬結(jié)果從側(cè)面證明了水鏈模型在我們的模擬體系中的不適用，并大膽支持了"shuttle”模型的可能。
【關(guān)鍵詞】：甲型流感病毒 質(zhì)子通道 分子動力學(xué)模擬 平均力勢
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R373.13;R312
【目錄】：

• 摘要5-7
• ABSTRACT7-14
• 第一章 緒論14-24
• 1.1 流感病毒概述14-20
• 1.1.1 甲型流感病毒的結(jié)構(gòu)15-18
• 1.1.2 甲型流感病毒的復(fù)制循環(huán)18-19
• 1.1.3 甲型流感病毒的藥物研究進(jìn)展19-20
• 1.2 甲型流感病毒中M2概況20-22
• 1.2.1 甲型流感病毒中M2蛋白的結(jié)構(gòu)與功能21-22
• 1.2.2 甲型流感病毒M2蛋白的質(zhì)子傳遞機理22
• 1.3 本章小結(jié)22-24
• 第二章 理論基礎(chǔ)與計算方法24-41
• 2.1 計算機模擬概述24-27
• 2.1.1 量化計算的簡要介紹25-27
• 2.2 分子動力學(xué)方法27-29
• 2.2.1 分子動力學(xué)簡要介紹27-28
• 2.2.2 分子動力學(xué)模擬基本理論28-29
• 2.3 分子動力學(xué)模擬中的分子力場29-33
• 2.3.1 分子力場簡介及表達(dá)方式29-30
• 2.3.2 分子力場的選擇30-33
• 2.4 牛頓運動方程的數(shù)值求解33-34
• 2.5 分子動力學(xué)計算流程34-35
• 2.6 分子動力學(xué)模擬的初始化35-37
• 2.6.1 構(gòu)象初始化36
• 2.6.2 速度初始化36-37
• 2.7 分子動力學(xué)的結(jié)果分析37-39
• 2.7.1 軌跡分析37
• 2.7.2 自由能的計算37-39
• 2.8 生物大分子體系處理常用的分子動力學(xué)模擬軟件39-40
• 2.9 本章小結(jié)40-41
• 第三章 實驗操作41-46
• 3.1 實驗材料的選擇41-43
• 3.1.1 M2蛋白的來源41-42
• 3.1.2 細(xì)胞膜的選擇42-43
• 3.2 M2蛋白的預(yù)處理43-44
• 3.2.1 初始蛋白的準(zhǔn)備43-44
• 3.2.2 脂質(zhì)雙分子層的準(zhǔn)備44
• 3.2.3 體系浸入溶劑44
• 3.3 模擬細(xì)節(jié)44-45
• 3.4 本章小結(jié)45-46
• 第四章 結(jié)果分析與討論46-55
• 4.1 構(gòu)象結(jié)構(gòu)分析46-48
• 4.2 通道半徑分析48-50
• 4.3 通道內(nèi)水分子密度分布50-54
• 4.4 本章小結(jié)54-55
• 第五章 全文總結(jié)55-57
• 5.1 主要工作55-56
• 5.2 后續(xù)工作56-57
• 參考文獻(xiàn)57-65
• 致謝65-66
• 攻讀碩士學(xué)位期間已發(fā)表或錄用的論文66

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：884937