本文關(guān)鍵詞：甲型流感病毒M2質(zhì)子通道質(zhì)子傳導(dǎo)機(jī)理的分子動(dòng)力學(xué)模擬

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【摘要】：流行性感冒（簡(jiǎn)稱流感）是由流感病毒引起的急性呼吸道感染，目前每次流感大爆發(fā)均在人群中有著顯著的發(fā)病率和一定的致死率，令人聞之色變。其中，甲型流感病毒引起了人們的廣泛注意，這是因?yàn)樗辉賰H僅對(duì)禽和家畜養(yǎng)殖業(yè)帶來(lái)重大災(zāi)難，更會(huì)感染人類，嚴(yán)重危害了公共健康。一般來(lái)說(shuō)，不同的流感病毒只能寄生于各自特定的宿主細(xì)胞，這就意味著禽流感、豬流感是無(wú)法感染人類的。然而由于甲型流感病毒具有很強(qiáng)的突變能力，其基因的變異使其突破了物種間自然屏障從而能夠感染人類。更令人恐懼的是由于其突變能力強(qiáng)，不斷更新變異的甲型流感病毒已經(jīng)產(chǎn)生了對(duì)現(xiàn)有常用藥物的抗藥性。由于缺乏有效的防疫和治療手段，使得人們對(duì)甲型流感病毒的頻頻爆發(fā)頗為關(guān)注。 M2蛋白是甲型流感病毒上高度保守的跨膜蛋白，其作用主要是引導(dǎo)質(zhì)子進(jìn)入病毒內(nèi)部，酸化病毒內(nèi)部環(huán)境，從而使病毒釋放遺傳物質(zhì)至宿主細(xì)胞，指導(dǎo)宿主細(xì)胞中病毒的裝配。由于其在甲型流感病毒的不同亞型間都具有高度的同源相似性，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于甲型流感病毒的檢測(cè)中。甲型流感病毒M2蛋白在病毒復(fù)制的過(guò)程中起到非常關(guān)鍵的作用，通過(guò)阻斷M2蛋白的質(zhì)子通道活性的方法，能在病毒感染早期有效控制其復(fù)制。因此M2蛋白現(xiàn)已成為抗甲型流感病毒的藥物靶點(diǎn)，所以對(duì)M2蛋白的研究將為人類深入開展針對(duì)研究抗流感病毒的研究提供理論支持與解釋。 分子動(dòng)力學(xué)模擬是目前常用的計(jì)算模擬方法，其主要理論是分別對(duì)體系中各個(gè)粒子進(jìn)行限制，對(duì)每個(gè)粒子求解經(jīng)典牛頓運(yùn)動(dòng)方程，，得到每個(gè)粒子在各個(gè)時(shí)刻的三維坐標(biāo)和其速度信息，最后通過(guò)統(tǒng)計(jì)物理方法得到宏觀體系的動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)性質(zhì)。生物大分子體系是分子動(dòng)力學(xué)模擬方法所適用且廣泛研究的對(duì)象，根據(jù)分子動(dòng)力學(xué)模擬結(jié)果，我們可以得到生物大分子的構(gòu)象變化信息以及其熱力學(xué)、動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。 我們采用分子動(dòng)力學(xué)模擬手段研究了實(shí)驗(yàn)上最新報(bào)道的兩個(gè)M2結(jié)構(gòu)：2L0J和3LBW。為了探究甲型流感病毒中M2蛋白的結(jié)構(gòu)性質(zhì)和其質(zhì)子傳遞的機(jī)理，我們針對(duì)每個(gè)結(jié)構(gòu)分別構(gòu)造了三種不同的質(zhì)子化狀態(tài)，即不斷增加將被質(zhì)子化的37位組氨酸的側(cè)鏈上氫原子的個(gè)數(shù)，創(chuàng)新地將原本復(fù)雜的質(zhì)子通道開啟關(guān)閉過(guò)程簡(jiǎn)化為不同質(zhì)子化狀態(tài)下M2蛋白結(jié)構(gòu)問(wèn)題，然后將每個(gè)系統(tǒng)都進(jìn)行了50ns的分子動(dòng)力學(xué)模擬以分析其結(jié)構(gòu)變化、通道半徑變化、通道內(nèi)水分子的分布情況以及通道內(nèi)水分子通過(guò)的自由能。 根據(jù)RMSD的計(jì)算結(jié)果可看出，與2L0J相比，由于3LBW缺少M(fèi)2蛋白上的包膜內(nèi)區(qū)域，這就導(dǎo)致3LBW的結(jié)構(gòu)在模擬中與原結(jié)構(gòu)偏差很大，說(shuō)明包膜內(nèi)區(qū)域?qū)τ诜�(wěn)定M2蛋白起重要作用。另外，當(dāng)更多His-37側(cè)鏈被質(zhì)子化時(shí)，3LBW會(huì)變得不穩(wěn)定，其螺旋骨架甚至發(fā)生較大的彎折，這說(shuō)明高度質(zhì)子化狀態(tài)下體系不穩(wěn)定，由于通道在高度質(zhì)子化狀態(tài)下開啟，由此可推測(cè)通道開啟的狀態(tài)或許是不穩(wěn)定的。由通道半徑的分析可知3LBW會(huì)對(duì)不同質(zhì)子化狀態(tài)有所響應(yīng)，即隨著質(zhì)子化狀態(tài)的增加，通道N端愈發(fā)收縮，其C端則變得擴(kuò)大，從而打開通道。然而2L0J的通道半徑并沒(méi)有如此大的差異，再次說(shuō)明了C端的存在可以穩(wěn)定M2體系。由于M2通道N端處于關(guān)閉狀態(tài)，通道中不可能有連續(xù)水鏈的存在，因此本文中的模擬結(jié)果與連續(xù)水鏈模型不符合。對(duì)于水分子通過(guò)通道的自由能計(jì)算也同樣表明通道中不能驗(yàn)證連續(xù)水鏈模型，從而本文通過(guò)分子動(dòng)力學(xué)模擬結(jié)果從側(cè)面證明了水鏈模型在我們的模擬體系中的不適用，并大膽支持了"shuttle”模型的可能。
【關(guān)鍵詞】：甲型流感病毒 質(zhì)子通道 分子動(dòng)力學(xué)模擬 平均力勢(shì)
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R373.13;R312
【目錄】：

• 摘要5-7
• ABSTRACT7-14
• 第一章 緒論14-24
• 1.1 流感病毒概述14-20
• 1.1.1 甲型流感病毒的結(jié)構(gòu)15-18
• 1.1.2 甲型流感病毒的復(fù)制循環(huán)18-19
• 1.1.3 甲型流感病毒的藥物研究進(jìn)展19-20
• 1.2 甲型流感病毒中M2概況20-22
• 1.2.1 甲型流感病毒中M2蛋白的結(jié)構(gòu)與功能21-22
• 1.2.2 甲型流感病毒M2蛋白的質(zhì)子傳遞機(jī)理22
• 1.3 本章小結(jié)22-24
• 第二章 理論基礎(chǔ)與計(jì)算方法24-41
• 2.1 計(jì)算機(jī)模擬概述24-27
• 2.1.1 量化計(jì)算的簡(jiǎn)要介紹25-27
• 2.2 分子動(dòng)力學(xué)方法27-29
• 2.2.1 分子動(dòng)力學(xué)簡(jiǎn)要介紹27-28
• 2.2.2 分子動(dòng)力學(xué)模擬基本理論28-29
• 2.3 分子動(dòng)力學(xué)模擬中的分子力場(chǎng)29-33
• 2.3.1 分子力場(chǎng)簡(jiǎn)介及表達(dá)方式29-30
• 2.3.2 分子力場(chǎng)的選擇30-33
• 2.4 牛頓運(yùn)動(dòng)方程的數(shù)值求解33-34
• 2.5 分子動(dòng)力學(xué)計(jì)算流程34-35
• 2.6 分子動(dòng)力學(xué)模擬的初始化35-37
• 2.6.1 構(gòu)象初始化36
• 2.6.2 速度初始化36-37
• 2.7 分子動(dòng)力學(xué)的結(jié)果分析37-39
• 2.7.1 軌跡分析37
• 2.7.2 自由能的計(jì)算37-39
• 2.8 生物大分子體系處理常用的分子動(dòng)力學(xué)模擬軟件39-40
• 2.9 本章小結(jié)40-41
• 第三章 實(shí)驗(yàn)操作41-46
• 3.1 實(shí)驗(yàn)材料的選擇41-43
• 3.1.1 M2蛋白的來(lái)源41-42
• 3.1.2 細(xì)胞膜的選擇42-43
• 3.2 M2蛋白的預(yù)處理43-44
• 3.2.1 初始蛋白的準(zhǔn)備43-44
• 3.2.2 脂質(zhì)雙分子層的準(zhǔn)備44
• 3.2.3 體系浸入溶劑44
• 3.3 模擬細(xì)節(jié)44-45
• 3.4 本章小結(jié)45-46
• 第四章 結(jié)果分析與討論46-55
• 4.1 構(gòu)象結(jié)構(gòu)分析46-48
• 4.2 通道半徑分析48-50
• 4.3 通道內(nèi)水分子密度分布50-54
• 4.4 本章小結(jié)54-55
• 第五章 全文總結(jié)55-57
• 5.1 主要工作55-56
• 5.2 后續(xù)工作56-57
• 參考文獻(xiàn)57-65
• 致謝65-66
• 攻讀碩士學(xué)位期間已發(fā)表或錄用的論文66

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：884937