本文關(guān)鍵詞：低溫對(duì)大鼠真皮微血管內(nèi)皮細(xì)胞的影響及TRPM8參與調(diào)控的機(jī)制

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【摘要】：研究背景： 寒冷作為一種有害的環(huán)境因素，可導(dǎo)致機(jī)體多種疾病的發(fā)生，其中以凍瘡、凍傷等冷誘導(dǎo)機(jī)體肢端損傷的發(fā)生最為常見。以往關(guān)于冷誘導(dǎo)機(jī)體肢端損傷的研究表明，皮下微循環(huán)障礙是寒冷損傷發(fā)生發(fā)展的始動(dòng)因素，而寒冷誘導(dǎo)的皮下微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂則在這一過程中起到關(guān)鍵作用。因此，許多學(xué)者提出，血管內(nèi)皮細(xì)胞是機(jī)體冷暴露過程中最先做出反應(yīng)并受到損傷的部位。另外，不同程度低溫持續(xù)暴露�？墒箼C(jī)體肢端皮膚出現(xiàn)不同的改變。正常情況下，人體的皮溫為32℃；當(dāng)皮膚溫度降至29℃時(shí)，機(jī)體即可感到不適；降至28℃以下時(shí)，軀體即感覺到?jīng)鏊�；降�?7℃以下時(shí)，機(jī)體出現(xiàn)疼痛感，此時(shí)可能發(fā)生凍瘡；當(dāng)溫度降至12℃以下時(shí)，麻木感出現(xiàn)，�？梢娊䴘n足或戰(zhàn)壕足的發(fā)生；而在8℃以下則徹底失去痛覺感受，至0℃即刻，皮下微血管系統(tǒng)即可出現(xiàn)明顯的形態(tài)學(xué)改變與亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變；至-2℃以下，皮膚及皮下血管即可發(fā)生凍結(jié)，發(fā)生凍傷。這些結(jié)果提示，在機(jī)體冷損傷發(fā)生發(fā)展的過程，皮下微血管內(nèi)皮細(xì)胞經(jīng)歷了不同程度低溫的刺激并發(fā)生了相應(yīng)的病變，進(jìn)而導(dǎo)致不同程度冷損傷的發(fā)生。真皮微血管內(nèi)皮細(xì)胞（dermal micorvascular endothelial cells，DMVECs）作為皮膚組織最外層部位的一類血管內(nèi)皮細(xì)胞，在機(jī)體進(jìn)出不同溫度環(huán)境的過程中，必然經(jīng)歷了不同溫度的刺激，并產(chǎn)生相應(yīng)功能的改變。目前，關(guān)于DMVECs如何感知低溫刺激以及低溫直接導(dǎo)致其損傷的分子機(jī)制仍不明確，但是，瞬時(shí)感受器電位離子通道家族（transient Receptor Potential，TRP）的發(fā)現(xiàn)及其功能的揭示可能為我們提供了一條可尋的途徑。TRPs是一類可被多種因素刺激激活后允許陽離子通過的膜離子通道，很多研究表明，其在血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)中起到關(guān)鍵作用。另外，該家族中包括TRPV1、V2、V4，TRPM8及TRPA1在內(nèi)的成員被證實(shí)是機(jī)體感知不同環(huán)境溫度的關(guān)鍵，其中TRPM8可在28℃至8℃范圍內(nèi)開放，這恰與前述寒冷損傷過程中真皮微血管內(nèi)皮細(xì)胞所經(jīng)歷的溫度范圍趨于一致。因此，本研究擬通過建立體外大鼠DMVECs低溫暴露模型，探討不同程度低溫對(duì)DMVECs的影響是否存在差異，也就是說，DMVECs是否能夠感知不同程度低溫的刺激并做出不同反應(yīng)，另外，我們擬通過對(duì)DMVECs中TRPM8的表達(dá)進(jìn)行鑒定，初步探討低溫影響大鼠DMVECs的分子機(jī)制，從而為進(jìn)一步探索冷誘導(dǎo)機(jī)體肢端損傷的機(jī)制，預(yù)防和診斷冷損傷疾病的發(fā)生以及開展促機(jī)體冷習(xí)服藥物的研發(fā)提供理論依據(jù)。研究目的： 通過建立體外大鼠DMVECs低溫暴露模型，闡明不同低溫刺激對(duì)大鼠DMVECs的影響，明確大鼠DMVECs對(duì)不同低溫刺激的反應(yīng)，并通過對(duì)大鼠DMVECs TRPM8的表達(dá)及功能進(jìn)行分析，初步探討低溫影響大鼠DMVECs功能改變的分子機(jī)制。研究方法： 1.大鼠DMVECs的培養(yǎng)與鑒定：采用非連續(xù)密度梯度Percoll分離法制備大鼠DMVECs；通過細(xì)胞形態(tài)學(xué)觀察、Ⅷ因子相關(guān)抗原免疫熒光鑒定、CD31免疫熒光鑒定以及植物凝集素結(jié)合實(shí)驗(yàn)對(duì)所培養(yǎng)的細(xì)胞進(jìn)行鑒定。 2.大鼠DMVECs低溫暴露模型的建立：將DMVECs分別于不同程度低溫（28℃、12℃及0℃）條件下暴露24h，以37℃為對(duì)照組，通過細(xì)胞形態(tài)學(xué)觀察、MTT法檢測細(xì)胞活力及乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）測定試劑盒測定細(xì)胞培養(yǎng)上清中LDH活性，對(duì)低溫暴露模型進(jìn)行評(píng)價(jià)，并初步探討大鼠DMVECs接受不同低溫刺激后的反應(yīng)。 3.不同低溫暴露對(duì)大鼠DMVECs細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子基因表達(dá)的影響：采用RT-PCR法對(duì)不同低溫刺激后大鼠DMVECs中包括血管通透因子VEGF及AQP-1，血管收縮因子ET-1，細(xì)胞粘附分子ICAM-1，，細(xì)胞炎性因子IL-1β、IL-6及TNF-α等在內(nèi)的細(xì)胞因子mRNA表達(dá)情況進(jìn)行半定量分析，探討大鼠DMVECs對(duì)不同程度低溫刺激反應(yīng)后相關(guān)基因的表達(dá)差異。 4.大鼠DMVECs中TRPM8的鑒定：通過設(shè)計(jì)大鼠TRPM8mRNA的上下游引物，采用RT-PCR法對(duì)其mRNA表達(dá)進(jìn)行初步鑒定，并對(duì)PCR產(chǎn)物進(jìn)行測序分析；采用免疫熒光雙染法對(duì)大鼠DMVECs中TRPM8蛋白的表達(dá)進(jìn)行鑒定。 5. TRPM8參與低溫對(duì)DMVECs功能影響的機(jī)制：采用不同濃度AMTB（25μmol/L及75μmol/L）阻斷大鼠DMVECs TRPM8通道后，將DMVECs于12℃暴露12h，而后利用RT-PCR法對(duì)DMVECs的VEGF、ET-1及IL-6等細(xì)胞因子及TRPM8的基因表達(dá)情況進(jìn)行半定量分析，初步明確大鼠DMVECs TRPM8的通道活性，探討其參與低溫對(duì)大鼠DMVECs功能影響的可能機(jī)制。研究結(jié)果： 1.大鼠DMVECs的培養(yǎng)與鑒定：分離于21-35%梯度間的細(xì)胞于培養(yǎng)后第五天融合成單層細(xì)胞，且呈典型的鋪路石樣結(jié)構(gòu)，Ⅷ因子相關(guān)抗原及CD31表達(dá)均呈陽性，植物凝集素（BSI）結(jié)合實(shí)驗(yàn)也呈陽性結(jié)果，證明所培養(yǎng)的細(xì)胞為大鼠真皮微血管內(nèi)皮。 2.大鼠DMVECs低溫暴露模型的建立：大鼠DMVECs于不同低溫條件（28℃、12℃及0℃）暴露24h后，與37℃組比較，28℃組細(xì)胞形態(tài)無明顯改變，12℃組趨于“成纖維樣”變化，但細(xì)胞形態(tài)保持完整，僅部分細(xì)胞間出現(xiàn)縫隙，0℃組細(xì)胞則出現(xiàn)明顯皺縮；MTT結(jié)果顯示，28℃組、12℃組及0℃組細(xì)胞增殖率較37℃組分別下降了4%、10%以及20%（P＜0.05），且各低溫組之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），提示大鼠DMVECs細(xì)胞增殖率可隨溫度降低而降低；28℃、12℃及0℃組細(xì)胞培養(yǎng)液中LDH活性（U/L）分別為54.17±3.02，64.66±3.03，82.13±10.91，與37℃組（12.23±3.03）比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.01），說明隨溫度降低，大鼠DMVECs細(xì)胞損傷程度加重。以上結(jié)果表明大鼠DMVECs低溫暴露模型構(gòu)建成功。 3.不同低溫對(duì)大鼠DMVECs相關(guān)細(xì)胞因子基因表達(dá)的影響：于28℃、12℃及0℃暴露24h后，大鼠DMVECs相關(guān)因子mRNA表達(dá)的變化結(jié)果如下：①VEGFmRNA在28℃、12℃及0℃的相對(duì)表達(dá)量分別為0.86±0.04、1.04±0.04和0.64±0.01，其中28℃組和12℃組較37℃組（0.64±0.01）表達(dá)上調(diào)（P＜0.05），且兩組間存在一定差異（P＜0.05），0℃較37℃無明顯改變。提示，28℃及12℃可促進(jìn)大鼠DMVECs中VEGF的基因表達(dá)出現(xiàn)不同程度的上調(diào)；②AQP-1mRNA在28℃、12℃及0℃的相對(duì)表達(dá)量分別為1.72±0.04、1.77±0.03及1.37±0.06，28℃組及12℃組較37℃組（1.45±0.04）表達(dá)上調(diào)（P＜0.05），但兩組間無顯著差異，而0℃組與37℃組比較無明顯改變。提示，28℃及12℃可促進(jìn)大鼠DMVECs中AQP-1的基因表達(dá)上調(diào)；③ET-1mRNA在28℃、12℃及0℃的相對(duì)表達(dá)量分別為0.85±0.04、1.04±0.04和0.45±0.02。12℃組較37℃組表達(dá)上調(diào)（P＜0.01），0℃組較37℃組（0.87±0.02）表達(dá)下降（P＜0.01），而28℃組較37℃組表達(dá)無明顯改變。提示12℃可促進(jìn)大鼠DMVECs ET-1的基因表達(dá)上調(diào)，而0℃則使其表達(dá)減少；④ICAM-1mRNA在28℃、12℃及0℃的相對(duì)表達(dá)量分別為1.24±0.01、1.50±0.04及1.01±0.01。28℃和12℃較37℃（1.04±0.02）表達(dá)上調(diào)（P＜0.05），且該兩組間存在差異（P＜0.05）。提示，28℃組及12℃組可促進(jìn)大鼠DMVECsICAM-1的基因表達(dá)出現(xiàn)不同程度的上調(diào)；⑤IL-1β mRNA在28℃、12℃及0℃的相對(duì)表達(dá)量分別為0.37±0.01、0.38±0.03及0.46±0.02，28℃組、12℃組及0℃組較37℃組（0.67±0.02）表達(dá)均出現(xiàn)顯著下降（P＜0.01），提示28℃、12℃及0℃均可使大鼠DMVECs IL-1β的表達(dá)減少；⑥IL-6mRNA在28℃、12℃及0℃的相對(duì)表達(dá)量分別為0.89±0.02、1.02±0.03及0.67±0.03，12℃組較37℃組表達(dá)（0.89±0.02）顯著上調(diào)（P＜0.01），0℃組較37℃組表達(dá)顯著下降（P＜0.01），而28℃組較37℃組表達(dá)無明顯改變。提示12℃可刺激大鼠DMVECs IL-6mRNA的基因表達(dá)上調(diào)，而0℃則使其表達(dá)減少；⑦TNF-α mRNA在28℃、12℃及0℃的相對(duì)表達(dá)量分別為0.26±0.02、0.15±0.02及0.21±0.02，28℃組及0℃組較37℃組（0.14±0.01）表達(dá)顯著上調(diào)（P＜0.01），而12℃組較37℃組表達(dá)無明顯改變，提示28℃及0℃可促進(jìn)大鼠DMVECs TNF--α的基因表達(dá)上調(diào)。 4.大鼠DMVECs中TRPM8的表達(dá)與鑒定：RT-PCR結(jié)果顯示，在目的產(chǎn)物大�。�216bp）的位置可見陽性條帶，經(jīng)測序，該產(chǎn)物與Genebank中褐家鼠TRPM8mRNA的匹配度為98%，證明大鼠DMVECs中存在TRPM8mRNA的表達(dá)；免疫熒光雙染結(jié)果顯示，在BSI結(jié)合呈陽性的細(xì)胞中，存在TRPM8蛋白的表達(dá)，證明大鼠DMVECs存在TRPM8蛋白的表達(dá)。 5. TRPM8參與低溫對(duì)DMVECs功能影響的機(jī)制：在AMTB存在的情況下，于12℃暴露12h后，75μmol/LAMTB組大鼠DMVEC細(xì)胞形態(tài)出現(xiàn)明顯皺縮，提示，TRPM8被阻斷后，12℃可引起大鼠DMVECs細(xì)胞形態(tài)改變；在12℃條件下暴露12h后，VEGF、ET-1、IL-6及TRPM8基因表達(dá)情況分別為：①VEGFmRNA在0h對(duì)照組、12h對(duì)照組、DMSO組、25μmol/L AMTB組及75μmol/LAMTB組的相對(duì)表達(dá)量分別為0.94±0.01、1.02±0.03、1.02±0.02、0.94±0.01和0.93±0.02。其中，12h對(duì)照組及DMSO組較0h對(duì)照組表達(dá)上調(diào)，提示低溫暴露模型成功，但25μmol/LAMTB組及75μmol/LAMTB組較DMSO組表達(dá)下降（P＜0.05）。提示TRPM8參與了12℃引起的大鼠DMVECs VEGF基因表達(dá)上調(diào)；②ET-1mRNA在0h對(duì)照組、12h對(duì)照組、DMSO組、25μmol/L AMTB組及75μmol/L AMTB組的相對(duì)表達(dá)量分別為0.73±0.03、0.94±0.01、0.96±0.02、0.73±0.01及0.53±0.02。其中，25μmol/L AMTB組ET-1的mRNA表達(dá)量較12h組及DMSO組為表達(dá)減少；75μmol/L AMTB組mRNA表達(dá)量較12h對(duì)照組、DMSO組及25μmol/L AMTB組表達(dá)顯著下降（P＜0.01）。提示，TRPM8參與了12℃引起的大鼠DMVECs ET-1的基因表達(dá)上調(diào)；③IL-6mRNA在0h對(duì)照組、12h對(duì)照組、DMSO組、25μmol/LAMTB組及75μmol/LAMTB組的相對(duì)表達(dá)量分別為0.26±0.03，0.57±0.04、0.62±0.02、0.67±0.01及0.77±0.01。275μmol/LAMTB組較DMSO組表達(dá)顯著上調(diào)（P＜0.01）。提示，TRPM8參與了低溫引起的大鼠DMVECs IL-6基因表達(dá)上調(diào)；④TRPM8mRNA在0h對(duì)照組、12h對(duì)照組、DMSO組、25μmol/L AMTB組及75μmol/L AMTB組的相對(duì)表達(dá)量分別為0.54±0.01、0.74±0.01、0.76±0.03、0.67±0.01及0.54±0.01。25μmol/LAMTB組及75μmol/LAMTB組較DMSO組表達(dá)下調(diào)（P＜0.01）。提示，TRPM8參與了12℃引起的大鼠DMVECs中其自身基因表達(dá)上調(diào)。結(jié)論：1.采用非連續(xù)密度梯度Percoll分離法可成功制備大鼠真皮微血管內(nèi)皮細(xì)胞；2.大鼠真皮微血管內(nèi)皮細(xì)胞可在28℃、12℃及0℃作用下在細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞活力、 細(xì)胞膜完整性及相關(guān)細(xì)胞因子基因表達(dá)調(diào)控等方面表現(xiàn)出不同程度的改變。提 示低溫可以對(duì)大鼠真皮微血管內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)功能產(chǎn)生直接影響，而大鼠真皮微 血管內(nèi)皮細(xì)胞可能具有感知不同低溫刺激的能力。3.大鼠真皮微血管內(nèi)皮細(xì)胞具有TRPM8的活性表達(dá)，其參與了12℃對(duì)細(xì)胞相關(guān) 細(xì)胞因子基因表達(dá)的影響。4.低溫可能通過激活TRPM8調(diào)節(jié)了大鼠真皮微血管內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子的表 達(dá)。
【關(guān)鍵詞】：真皮微血管內(nèi)皮細(xì)胞 冷損傷 低溫 內(nèi)皮功能 TRPM8
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R318.52
【目錄】：

• 摘要7-13
• Abstract13-20
• 前言20-23
• 第一部分 大鼠真皮微血管內(nèi)皮細(xì)胞的分離培養(yǎng)與鑒定23-32
• 1. 材料與方法23-27
• 1.1 實(shí)驗(yàn)材料23-24
• 1.2 實(shí)驗(yàn)方法24-27
• 2. 結(jié)果27-29
• 2.1 大鼠真皮微血管內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)學(xué)觀察27-28
• 2.2 大鼠真皮微血管內(nèi)皮細(xì)胞 CD31 免疫熒光鑒定28
• 2.3 大鼠真皮微血管內(nèi)皮細(xì)胞Ⅷ因子免疫熒光鑒定28-29
• 2.4 大鼠真皮微血管內(nèi)皮細(xì)胞植物凝集素結(jié)合實(shí)驗(yàn)29
• 3. 討論29-31
• 4. 小結(jié)31-32
• 第二部分 不同溫度暴露對(duì)大鼠真皮微血管功能的影響32-49
• 1. 材料與方法32-38
• 1.1 實(shí)驗(yàn)材料32-34
• 1.2 實(shí)驗(yàn)方法34-37
• 1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理37-38
• 2. 結(jié)果38-44
• 2.1 不同低溫暴露對(duì)大鼠 DMVECs 細(xì)胞形態(tài)的影響38
• 2.2 不同低溫暴露對(duì)大鼠 DMVECs 細(xì)胞增殖率的影響38-39
• 2.3 不同低溫暴露對(duì)大鼠 DMVECs 細(xì)胞膜完整性的影響39
• 2.4 不同低溫暴露對(duì)大鼠 DMVECs VEGF mRNA 表達(dá)的影響39-40
• 2.5 不同低溫暴露對(duì)大鼠 DMVECs ET-1 mRNA 表達(dá)的影響40-41
• 2.6 不同低溫暴露對(duì)大鼠 DMVECs ICAM-1 mRNA 表達(dá)的影響41
• 2.7 不同低溫暴露對(duì)大鼠 DMVECs IL-1βmRNA 表達(dá)的影響41-42
• 2.8 不同低溫暴露對(duì)大鼠 DMVECs IL-6 mRNA 表達(dá)的影響42-43
• 2.9 不同低溫暴露對(duì)大鼠 DMVECs TNF-α mRNA 表達(dá)的影響43
• 2.10 不同低溫暴露對(duì)大鼠 DMVECs AQP-1 mRNA 表達(dá)的影響43-44
• 3. 討論44-47
• 4. 小結(jié)47-49
• 第三部 TRPM8 參與調(diào)控大鼠真皮微血管內(nèi)皮細(xì)胞低溫暴露的機(jī)制49-63
• 1. 材料與方法49-54
• 1.1 實(shí)驗(yàn)材料49-51
• 1.2 實(shí)驗(yàn)方法51-54
• 1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理54
• 2. 結(jié)果54-60
• 2.1 大鼠 DMVECs 中 TRPM8 mRNA 的表達(dá)與 PCR 產(chǎn)物測序54-55
• 2.2 大鼠 DMVECs 中 TRPM8 的免疫熒光鑒定55-56
• 2.3 不同劑量 AMTB 對(duì)低溫暴露大鼠 DMVECs 形態(tài)學(xué)的影響56-57
• 2.4 不同劑量 AMTB 對(duì)低溫暴露大鼠 DMVECs VEGF mRNA 表達(dá)的影響57-58
• 2.5 不同劑量 AMTB 對(duì)低溫暴露大鼠 DMVECs ET-1 mRNA 表達(dá)的影響58-59
• 2.6 不同劑量 AMTB 對(duì)低溫暴露大鼠 DMVECs IL-6 mRNA 表達(dá)的影響59
• 2.7 不同劑量 AMTB 對(duì)低溫暴露大鼠 DMVECs TRPM8 mRNA 表達(dá)的影響59-60
• 3. 討論60-62
• 4. 小結(jié)62-63
• 結(jié)論63-64
• 參考文獻(xiàn)64-71
• 文獻(xiàn)綜述71-77
• 參考文獻(xiàn)74-77
• 個(gè)人簡介77-78
• 致謝78

【共引文獻(xiàn)】

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6 王中師;鉤藤總堿與天麻素的協(xié)同降壓和靶器官保護(hù)作用[D];泰山醫(yī)學(xué)院;2011年

7 穆楊;豬血管內(nèi)皮細(xì)胞體外培養(yǎng)方法的建立及生長特性研究[D];西北農(nóng)林科技大學(xué);2001年

8 孔雁軍;丁丙諾啡與硝酸甘油合用對(duì)心肌缺血的延遲相保護(hù)作用研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2002年

9 王雨梅;贊丹松口服液抗心肌缺血及抗心律失常藥效學(xué)研究[D];沈陽藥科大學(xué);2002年

10 安寧飛;丹心痛抗心肌缺血作用及機(jī)制初探[D];沈陽藥科大學(xué);2002年

本文編號(hào)：868593