本文關(guān)鍵詞：果蠅感光細(xì)胞突觸上鈣離子促進(jìn)組胺釋放模型

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【摘要】：課題研究背景在相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)人們對(duì)生物體的研究主要是依靠實(shí)驗(yàn)進(jìn)行的,即使是現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)也是一種重要的研究手段。但是,隨著對(duì)生物研究的不斷深入,尤其是研究涉及到微觀(guān)層面,如細(xì)胞、神經(jīng)等的一些定量研究時(shí),僅僅依靠實(shí)驗(yàn)來(lái)完成就比較困難。計(jì)算機(jī)仿真技術(shù)和數(shù)學(xué)建模的興起使生物系統(tǒng)研究進(jìn)入了一個(gè)新的時(shí)代,人們開(kāi)始提出利用數(shù)學(xué)模型在計(jì)算機(jī)上對(duì)生命系統(tǒng)進(jìn)行模擬和仿真,生物系統(tǒng)數(shù)學(xué)建模由此提出。生物系統(tǒng)數(shù)學(xué)建模方法的應(yīng)用不僅極大地節(jié)約了實(shí)驗(yàn)成本,也使人們?cè)谏镂⒂^(guān)層面的研究更加的簡(jiǎn)便易行。脊椎動(dòng)物和無(wú)脊椎動(dòng)物視覺(jué)系統(tǒng)的研究已經(jīng)有很長(zhǎng)的歷史且從宏觀(guān)和微觀(guān)方面都對(duì)它們有了一定的認(rèn)識(shí)。果蠅由于其很有規(guī)則的復(fù)眼結(jié)構(gòu)常作為無(wú)脊椎動(dòng)物視覺(jué)系統(tǒng)研究的一個(gè)理想模型。果蠅復(fù)眼是由約750個(gè)相同的六邊形小眼按照一定規(guī)則組合而成的,不同于脊椎動(dòng)物具有視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的眼,復(fù)眼可以更好的接收光信號(hào)且視覺(jué)范圍更大,但是分辨率卻低于單眼。果蠅眼睛由一個(gè)也稱(chēng)之為神經(jīng)節(jié)的復(fù)眼層和四個(gè)進(jìn)行信號(hào)處理的視葉層,即神經(jīng)節(jié)層(1amina)、外髓(medulla)、內(nèi)髓板(lobula plate)和內(nèi)髓(lobula),五部分組成。光子的接收和傳導(dǎo)是由神經(jīng)節(jié)層小眼內(nèi)的感光細(xì)胞上的微絨毛完成的,經(jīng)光傳導(dǎo)鏈轉(zhuǎn)換而成的電信號(hào)經(jīng)過(guò)離子通道的進(jìn)一步放大傳遞到感光細(xì)胞突觸,突觸釋放神經(jīng)遞質(zhì)經(jīng)突觸間隙將信號(hào)傳遞到神經(jīng)節(jié)層的單極神經(jīng)元(L1,L2),接著信號(hào)由神經(jīng)節(jié)層層神經(jīng)元繼續(xù)傳遞到外髓層上的神經(jīng)元,最后信號(hào)被傳遞到內(nèi)髓板和內(nèi)髓進(jìn)行最后的處理加工。光電信號(hào)的轉(zhuǎn)換是由磷酸肌醇鏈調(diào)控的分子反應(yīng)鏈,稱(chēng)為光傳導(dǎo)鏈,其基本過(guò)程如下：感光細(xì)胞微絨毛吸收光子后,基態(tài)視紫質(zhì)(R)轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ顟B(tài)視紫質(zhì)(M*),M*激活細(xì)胞膜上的G蛋白生成G*,G*進(jìn)一步激活PLC。PLC水解PIP2生成IP3和DAG, DAG參與到鈣通透性TRP和TRP1通道的激活過(guò)程,通道打開(kāi)允許鈣離子內(nèi)流進(jìn)入微絨毛產(chǎn)生電流,稱(chēng)為光誘導(dǎo)電流。光誘導(dǎo)電流作用于細(xì)胞膜上的各種離子通道引起離子在細(xì)胞膜表面的流動(dòng),產(chǎn)生相應(yīng)的離子電流和去極化電壓。去極化電壓傳遞到感光細(xì)胞突觸激活細(xì)胞膜上的鈣內(nèi)流通道和細(xì)胞內(nèi)的鈣離子釋放,各種來(lái)源的鈣離子共同作用于細(xì)胞膜上的囊泡促使其進(jìn)行胞吐反應(yīng),釋放組胺作為神經(jīng)遞質(zhì)刺激突觸后端單極神經(jīng)元上的組胺依賴(lài)型氯通道,引起后級(jí)神經(jīng)元的興奮完成信號(hào)在感光細(xì)胞和單極神經(jīng)元之間的傳遞。雖然我們已經(jīng)知道了感光細(xì)胞和神經(jīng)節(jié)層的單極神經(jīng)元之間是依靠感光細(xì)胞突觸上釋放到突觸間隙的組胺進(jìn)行信號(hào)傳遞的,但是組胺是如何釋放到突觸間隙的以及鈣離子是怎樣促進(jìn)組胺釋放的尚沒(méi)有一個(gè)明確的分析和研究。若是通過(guò)實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行研究,不僅需要耗費(fèi)大量的人力物力,實(shí)驗(yàn)本身的難度就是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)。因此,用數(shù)學(xué)建模的方法對(duì)感光細(xì)胞突觸上組胺釋放和促進(jìn)組胺釋放的鈣離子產(chǎn)生機(jī)制進(jìn)行研究是一種有效的手段。課題研究目的及意義果蠅作為無(wú)脊椎動(dòng)物視覺(jué)系統(tǒng)研究的一個(gè)常用模型,其眼睛基本結(jié)構(gòu)以及感光機(jī)制已經(jīng)有了比較清晰的認(rèn)識(shí)。果蠅的視覺(jué)信號(hào)最終要通過(guò)神經(jīng)系統(tǒng)傳遞到大腦進(jìn)行最后的處理及反饋,這時(shí)通過(guò)實(shí)驗(yàn)來(lái)研究信號(hào)傳遞及反饋系統(tǒng)就會(huì)比較難以進(jìn)行。光信號(hào)經(jīng)過(guò)感光細(xì)胞微絨毛上光傳導(dǎo)鏈轉(zhuǎn)換為電信號(hào)之后,再經(jīng)過(guò)感光細(xì)胞胞體細(xì)胞膜上的各種離子電流作用對(duì)電信號(hào)進(jìn)行進(jìn)一步放大。經(jīng)過(guò)光電信號(hào)轉(zhuǎn)換和電壓放大處理產(chǎn)生的去極化電壓作用于感光細(xì)胞突觸細(xì)胞膜上的cacophony鈣通透性通道引起細(xì)胞膜上的鈣離子內(nèi)流,同時(shí)鈣離子的內(nèi)流促進(jìn)IP3的生成和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的IP3R通道打開(kāi),內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子釋放。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子濃度低于一定額閾值時(shí)又會(huì)激活細(xì)胞膜上的SOC通道,鈣離子通過(guò)這些通道內(nèi)流進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。各種來(lái)源的鈣離子共同作用于細(xì)胞膜上的囊泡,促使囊泡發(fā)生胞吐作用釋放神經(jīng)遞質(zhì)組胺。本文就是要對(duì)感光細(xì)胞突觸上組胺的釋放以及促進(jìn)組胺釋放的各種機(jī)制進(jìn)行建模,用數(shù)學(xué)模型將分子反應(yīng)過(guò)程直觀(guān)的表現(xiàn)出來(lái)。本文有以下3個(gè)目的：].建立細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的調(diào)控機(jī)制模型。主要包括cacophony通道鈣離子內(nèi)流模型、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子釋放模型、SOC通道鈣離子內(nèi)流模型2.建立組胺釋放模型。揭示不同來(lái)源的鈣離子對(duì)組胺釋放的促進(jìn)作用。3.建立組胺對(duì)鈣離子抑制作用模型。通過(guò)建立感光細(xì)胞突觸上鈣離子模型和組胺模型,可以直觀(guān)的看到細(xì)胞內(nèi)各種來(lái)源濃度鈣離子對(duì)組胺釋放的促進(jìn)作用,也揭示了組胺對(duì)鈣離子內(nèi)流的抑制作用主要是對(duì)cacophony通道的抑制。本文模型的建立標(biāo)志著光信號(hào)在感光細(xì)胞上的整個(gè)處理機(jī)制已全部可以用數(shù)學(xué)模型來(lái)揭示,作為感光細(xì)胞和視神經(jīng)節(jié)上單極神經(jīng)元之間的神經(jīng)遞質(zhì),組胺釋放模型的確立為單極神經(jīng)元(L1、L2)上的組胺依賴(lài)型氯通道的激活以及L1、L2神經(jīng)元對(duì)感光細(xì)胞的反饋?zhàn)饔醚芯康於嘶A(chǔ)。課題研究方法在課題的研究過(guò)程中主要采用數(shù)學(xué)建模和計(jì)算機(jī)仿真的方法,而其中最主要的就是如何建立數(shù)學(xué)模型以及利用何種計(jì)算機(jī)軟件對(duì)模型進(jìn)行仿真和分析。具體來(lái)說(shuō)有5個(gè)方面：系統(tǒng)的簡(jiǎn)化：感光細(xì)胞產(chǎn)生的去極化電壓傳遞到細(xì)胞突觸時(shí),引起膜上各種鈣離子通道上的鈣離子內(nèi)流和細(xì)胞內(nèi)的鈣離子釋放共同促進(jìn)細(xì)胞膜上囊泡的組胺釋放,參與到該過(guò)程的分子很多,其中的一部分僅是作為介質(zhì)存在的,在建立模型時(shí)我們只取參與到各個(gè)過(guò)程的關(guān)鍵分子。通過(guò)系統(tǒng)的簡(jiǎn)化,我們得到一個(gè)簡(jiǎn)化的分子模型：去極化電壓首先引起細(xì)胞膜上電壓門(mén)控型鈣離子通道的開(kāi)放,鈣離子內(nèi)流的同時(shí)激活細(xì)胞膜上的各種受體產(chǎn)生IP3, IP3從細(xì)胞膜上快速轉(zhuǎn)移到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)膜上并與其上的IP3R結(jié)合,促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的鈣離子釋放進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的鈣離子濃度低于一定的閾值時(shí),內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的鈣內(nèi)流因子(CIF)快速擴(kuò)散到細(xì)胞膜上,CIF到達(dá)細(xì)胞膜后激活膜上的SOC通道(一種庫(kù)操縱性鈣離子通道),鈣離子經(jīng)由這些通道內(nèi)流進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。同時(shí),細(xì)胞內(nèi)的鈣離子通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的SERCA通道和細(xì)胞膜上的PMCA通道分別流到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)和細(xì)胞外。最后,細(xì)胞膜上內(nèi)流的鈣離子和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放的鈣離子共同促進(jìn)細(xì)胞膜上組胺的釋放。非線(xiàn)性的處理：模型中各個(gè)參數(shù)之間存在復(fù)雜的關(guān)系和相互作用,很多不能直接用線(xiàn)性的關(guān)系表達(dá),如組胺釋放對(duì)鈣離子的依賴(lài),鈣離子促進(jìn)組胺的釋放主要是通過(guò)調(diào)控囊泡的活性,而囊泡的活性是一個(gè)固有的特性,鈣離子濃度達(dá)到一定的水平時(shí)囊泡的活性不會(huì)持續(xù)的增加,這種情況下就不能用一個(gè)簡(jiǎn)單的線(xiàn)性模型來(lái)表示。對(duì)于不能用簡(jiǎn)單線(xiàn)性關(guān)系表示的分子作用機(jī)制,我們采用常用的非線(xiàn)性關(guān)系表達(dá)式希爾函數(shù)來(lái)處理。數(shù)值解方法：我們建立的模型是由簡(jiǎn)單的一階微分方程組組成的,MATLAB中提供了一些常用的微分方程求數(shù)值解函數(shù),定步長(zhǎng)函數(shù)如ode23、ode45等,以及變步長(zhǎng)函數(shù)ode23s等。但是無(wú)論定步長(zhǎng)求解函數(shù)還是變步長(zhǎng)求解函數(shù)都不能滿(mǎn)足我們的需求,因此無(wú)法直接簡(jiǎn)單的調(diào)用系統(tǒng)固有的函數(shù)來(lái)求數(shù)值解。我們利用Jnatlab將變步長(zhǎng)求解函數(shù)用程序編寫(xiě)出來(lái),可以自己控制步長(zhǎng)和誤差,得到符合期望的數(shù)值解。參數(shù)估計(jì)：參數(shù)估計(jì)是數(shù)學(xué)建模中很關(guān)鍵的一個(gè)環(huán)節(jié),可以直接影響到-個(gè)模型的好壞。對(duì)于生物模型的參數(shù)估計(jì)不像一般數(shù)學(xué)模型那樣簡(jiǎn)單,它不僅需要模型可以準(zhǔn)確的仿真出想要的結(jié)果,參數(shù)也要與生物系統(tǒng)的生理特性相符,不能完全脫離生物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。在生物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上,對(duì)模型中的各個(gè)參數(shù)進(jìn)行適當(dāng)?shù)墓烙?jì)和調(diào)整,使模型可以仿真出預(yù)期的結(jié)果。系統(tǒng)仿真：利用MATLAB軟件對(duì)模型進(jìn)行編譯與仿真,觀(guān)察系統(tǒng)中各變量的動(dòng)態(tài)特性。通過(guò)比較不同條件下的變量響應(yīng)特性揭示某一參數(shù)或變量在系統(tǒng)整體功能中的作用,如通過(guò)比較有無(wú)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子釋放情況下的細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度動(dòng)態(tài)變化可以得出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子釋放也參與促進(jìn)組胺的釋放。結(jié)果根據(jù)已有的建模方法和從實(shí)驗(yàn)得來(lái)的分子作用機(jī)制,建立了果蠅感光細(xì)胞和椎板層細(xì)胞之間信號(hào)傳遞的模型,定量地研究了感光細(xì)胞突觸上神經(jīng)遞質(zhì)組胺的釋放調(diào)控機(jī)制。通過(guò)模型仿真,產(chǎn)生了以下結(jié)果,這些結(jié)果直觀(guān)的反映了感光細(xì)胞突觸上的不同來(lái)源的鈣離子共同促進(jìn)組胺釋放。1.感光細(xì)胞突觸內(nèi)鈣離子促進(jìn)細(xì)胞膜上的組胺釋放,細(xì)胞膜上cacophony通道鈣離子內(nèi)流、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子釋放和SOC通道鈣離子內(nèi)流是細(xì)胞內(nèi)鈣離子的主要來(lái)源,三種來(lái)源均會(huì)促進(jìn)組胺釋放。2.釋放到突觸間隙的組胺對(duì)鈣離子內(nèi)流產(chǎn)生抑制作用,且該抑制作用可能主要是對(duì)cacophony通道鈣離子內(nèi)流的抑制。3.細(xì)胞內(nèi)各種鈣離子來(lái)源之間是相互依賴(lài)的,cacophony通道鈣離子內(nèi)流促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子釋放,而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子釋放誘發(fā)SOC通道的鈣離子內(nèi)流。
【關(guān)鍵詞】：鈣離子 Cacophony 組胺 SOC 模型 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R318
【目錄】：

• 摘要3-9
• ABSTRACT9-17
• 第一章 緒論17-31
• 1.1 研究背景17-29
• 1.2 國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀29-30
• 1.3 本文研究工作30-31
• 第二章 模型的技術(shù)基礎(chǔ)31-37
• 2.1 系統(tǒng)的簡(jiǎn)化31-33
• 2.2 常微分方程數(shù)值解方法33-34
• 2.3 參數(shù)的估計(jì)與設(shè)置34-37
• 第三章 鈣離子促進(jìn)組胺釋放模型37-41
• 3.1 鈣離子模型37-40
• 3.2 組胺模型40
• 3.3 組胺抑制鈣內(nèi)流40-41
• 第四章 離子促進(jìn)組胺釋放模型仿真41-55
• 4.1 Cacophony通道鈣離子內(nèi)流41-42
• 4.2 SOC通道鈣離子內(nèi)流42-45
• 4.3 組胺抑制鈣離子內(nèi)流45-47
• 4.4 鈣離子濃度對(duì)電壓響應(yīng)影響47-49
• 4.5 Cacophony鈣離子內(nèi)流促進(jìn)組胺釋放49-50
• 4.6 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子釋放促進(jìn)組胺釋放50-51
• 4.7 組胺抑制Cacophony通道鈣離子內(nèi)流51-55
• 第五章 討論55-63
• 5.1 鈣離子促進(jìn)組胺釋放55-59
• 5.2 組胺釋放和循環(huán)機(jī)制59-60
• 5.3 組胺抑制鈣離子內(nèi)流60-61
• 5.4 本研究的創(chuàng)新點(diǎn)與不足61-63
• 第六章 結(jié)論63-65
• 6.1 細(xì)胞內(nèi)鈣離子促進(jìn)組胺釋放63-64
• 6.2 組胺抑制鈣離子內(nèi)流64-65
• 參考文獻(xiàn)65-71
• 攻讀學(xué)位期間成果71-72
• 致謝72-73

【共引文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前4條

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中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前3條

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中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前1條

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本文編號(hào)：768034